高尿酸血症与脑血管病的相关性研究及其机制

马聪敏，韩月珍综述，刘瑞华审校

脑血管病是威胁人类健康和生命的重要疾病，2008 年卫生部关于居民死亡原因调查显示脑血管病是我国第一位死亡原因，因此寻找其发病的危险因素，从而早期干预至关重要。尿酸是人体和灵长类动物嘌呤代谢的终产物，是人体细胞代谢和饮食中RNA 嘌呤代谢的终产物。高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)是指一种尿酸代谢障碍引起的血清尿酸水平增高或尿酸盐沉积为主要临床表现的疾病。它是嘌呤代谢紊乱引起的，任何原因造成的尿酸生成过多和(或)排泄不足均可导致高尿酸血症。国内外大量的临床流行病学研究提示，人体血清尿酸水平升高不仅常与高血压、高血糖、肥胖相伴，导致动脉粥样硬化的发生，影响高血压和糖尿病的发展，也与颅内动脉狭窄相关，同时也是脑血管疾病的独立危险因素［1～3］。本文旨在对最近几年来国内外关于高尿酸血症与脑血管病研究的文献进行梳理和回顾，明确该领域最新的研究现状和最新成果，指导脑血管病的预防与诊治。

1 高尿酸血症与脑血管病的流行病学调查

目前已有研究证明高尿酸血症与脑血管病有关，可能是其独立的危险因素之一。Grayson PC 等［4］对包含55607 例个体的18 个前瞻性研究进行总结后发现高尿酸血症是高血压的独立危险因素，排除混杂因素后每升高1 mg/dl，高血压发生的风险增加1.13，这种相关性在年轻患者和女性患者中更显著;Sundstrom 等［5］对4 年的前瞻性研究显示血尿酸水平与血压变化呈正相关，认为尿酸是原发性高血压及长期血压变化的独立预测因素;Weir 等［6］对2498 例未分型的脑卒中患者进行的前瞻性研究显示，脑卒中发病24 小时内高UA水平者发病90 天后的住院率、血管性事件再发率及病死率均较低UA 水平者明显增加。Kanbay A 等［7］对436 例睡眠呼吸暂停的患者研究后发现在睡眠呼吸暂停患者中高尿酸血症与心血管事件发生明显相关，在控制了心血管其他已知危险因素后这种相关依然存在;2005 年Baker 等［8］回顾了近年来关于高尿酸血症与心血管疾病发生和预后的大样本前瞻性队列研究，在11 个有心血管疾病高危因素的人群队列和10 个普通人群队列中，分别有10 项和6 项研究支持高尿酸血症是心血管疾病发生和死亡的独立危险因素。2009年Feig 等［9］总结了16 项关于高尿酸血症与高血压病发生的前瞻性队列研究，其中15 项均提示血清尿酸是高血压发病的独立危险因素且具有剂量-效应关系，提示高尿酸血症也可以通过诱发高血压等机制间接增加心血管疾病发生的风险;Savarese 等［10］研究发现血清尿酸水平与缺血性脑卒中的发生及预后密切相关，脑梗死患者的血尿酸水平较正常人明显偏高。另外，国内学者韦君丽等［11］研究表明尿酸轻度升高在临床上可无任何症状，但伴高尿酸的缺血性脑卒中患者预后差，是预后不良的预测因素。血尿酸水平与脑梗死的病情、预后有较好平行关系，病情越重，血尿酸水平越高，预后亦较差。

通过以上国内外的各项调查研究结果，证实了高尿酸血症，尤其是无症状性高尿酸血症，不仅是脑血管病发生的一个危险因素，也可通过诱发高血压、糖尿病、代谢综合征、高脂血症、动脉粥样硬化而增加脑血管病的发生。

2 高尿酸血症致脑血管病发生的作用机制研究

目前脑血管病危险因素包括早已公认的高血压、糖尿病、血脂异常、无症状的颈动脉狭窄等;而国内外研究表明高尿酸血症可以独立参与心脑血管疾病的发生、发展和转归或与这些传统心脑血管危险因素相互作用共同参与。

2.1 高尿酸血症与血管内皮功能相关性研究 血管内皮细胞为衬于血管平滑肌表面的单层扁平细胞，内皮细胞参与了机体多种重要生理病理过程，包括物理屏障作用，释放NO 等血管活性物质来调节血管舒缩，在介导炎症过程、白细胞粘附、血小板激活、血栓形成和血管平滑肌增生中起着重要的作用［12］。血管内皮功能异常是动脉粥样硬化的始动环节，早于动脉管壁出现结构异常出现，内皮功能受损的程度对血管事件有很好的预测价值。微炎症状态和血管内皮功能损伤、氧化应激被认为是动脉粥样硬化的病理基础，而动脉粥样硬化是脑血管病发生的重要因素［1，13］。尿酸引起内皮细胞损伤机制考虑如下:

2.1.1 尿酸与肿瘤坏死因子 肿瘤坏死因子-α(TNF-α)主要由单核细胞和巨唾细胞产生的一种内源性致热源，可损伤内皮细胞引起细胞坏死，血栓形成和内膜增生，参与动脉粥样硬化破坏进程。动物试验［14］证明高尿酸血症可增强脂多糖引发的TNF-α 和IL-1 的产生，人群实验也表明尿酸引起肿瘤坏死因子超家族配体、白介素1 受体等炎症相关基因上调。提示尿酸通过激发体内炎症产生对心血管疾病的不利作用［15］。以上研究表明尿酸或许通过激活炎症和氧化产物从而参与了机体炎症损伤，破坏血管内皮细胞。同时炎症因子TNF-α、IL-1 和INF-γ 可通过影响黄嘌呤氧化酶活性，促使尿酸生成增多的同时导致细胞损伤甚至调亡［16］，形成一个尿酸和炎症的恶性循环。

2.1.2 高尿酸血症与细胞间粘附分子 细胞间粘附分子(internal cell adhesion molecule，ICAM)是存在于内皮细胞表面的一种重要黏附分子，炎症剌激后内皮细胞表达ICAM-1 水平上调，在介导单核细胞等炎症细胞的黏附、聚集和迁移过程中起到极其重要的作用，参与了动脉粥样硬化的始动环节，可作为血管内皮激活的标志物;细胞试验表明高出生理浓度的尿酸单独作用于人脐静脉内皮细胞时会引起eNOS 表达下降、NO 产生减少及ICAM-1 的表达增高，从而损伤内皮功能。临床研究显示高尿酸血症患者血清内皮素1(ET-1)和sICAM 水平较非高尿酸人群明显升高［17］，也说明高尿酸血症患者存在血管内皮功能的损伤。

2.1.3 高尿酸血症与一氧化氮 一氧化氮(nitric oside，NO)是调节血压和血管张力的重要因子，它通过上调血管平滑肌鸟甘酸环化酶使cGMP 浓度升高从而舒张血管，同时还有抗血管平滑肌细胞增殖、抑制血小板聚集和白细胞粘附的作用，因此在心血管系统的生理病理过程中发挥重要作用。动物研究表明尿酸酶抑制剂导致的高尿酸血症动物模型引起了大鼠的高血压，抑制NO 的产生，而经NO 的前体物质L-精氨酸治疗后高血压和肾损伤得到抑制［18］。

2.1.4 高尿酸血症与氧自由基 实验数据说明内皮细胞、肝细胞、肾脏细胞、脂肪细胞等暴漏于尿酸后氧化应激最早期的表现之一;尿酸在抗氧化方面发挥着双机制，细胞内尿酸一般起到促进氧化作用从而危害健康，而只有在亲水的环境中高尿酸会起到抗氧化作用，决定其促氧化或抗氧化作用的是体内的微环境决定的［19］;Sautin 等报道了成熟脂肪细胞中可溶性尿酸可以在30 分钟内刺激NADPH 和活性氧的生成［20］;尿酸可刺激NADPH 氧化酶依赖的活性氧生成、P38蛋白激酶和细胞外调解蛋白激酶1/2 激活、NO 生物利用度降低、蛋白亚硝基化和脂质氧化增加从而对机体造成危害;最近一项研究表明在脂肪细胞中尿酸诱导的活性氧可以被局部血管紧张素所激活［21］。

2.1.5 高尿酸血症对血管内皮的直接作用 高浓度的尿酸可析出形成结晶状态的尿酸盐，不仅可以上调树突状细胞和T 细胞活性导致固有免疫的激活，进一步引发内皮损伤和内皮功能不全;而且容易析出，沉积于血管壁，直接损伤血管内膜，引起内膜的炎症反应。

2.2 高尿酸血症与高血脂相关性研究 研究表明高尿酸增加氧化应激，促进低密度脂蛋白的氧化修饰及脂质过氧化，加速脂质沉积，胆固醇分解减少，血脂增高;而血清中升高的脂蛋白脂酶可导致血尿酸的清除障碍;另外还有报道指出高尿酸与肥胖、血脂异常之间可能存在某些遗传或者获得性遗传共同缺陷，高尿酸血症常伴血脂增高［22］。

2.3 高尿酸血症与糖尿病相关性研究 国内外研究表明高尿酸血症与2 型糖尿病的发生有着相辅相成的关系。糖尿病患者多合并有胰岛素抵抗，导致高胰岛素血症，胰岛素不仅干扰脂质代谢，加重血脂代谢紊乱，还可促进肾小管对尿酸的重吸收，从而造成高尿酸。此外2 型糖尿病患者多存在大血管和微血管病变，肾微血管病变可导致肾缺血和肾血流下降，而尿酸排泄与肾血流成反比，因此血尿酸增高。胰岛素抵抗还可以增加肝脏脂肪的合成，导致嘌呤代谢紊乱，血尿酸升高［23］;血尿酸沉积于胰岛可导致β 细胞受损，功能下降，引起血糖代谢紊乱。有研宄表明血清尿酸是肥胖患者发展为2 型糖尿病的重要预测因子［22］，而肥胖又通过增加尿酸生成和减少尿酸排泄使血尿酸水平升高。

2.4 高尿酸血症与高血压相关性研究 有研究指出对于无症状高尿酸血症的治疗，在调节血压和肾功能方面可获益，提示血尿酸与高血压的发生、发展和预后密切相关。尿酸引起血压升高的可能机制首先尿酸盐结晶对肾脏直接损伤，引起肾功能减退;其次Mazzali 等行动物实验表明，尿酸酶抑制剂氧嗪酸造模的高尿酸血症大鼠肾脏免疫组化结果显示肾脏表达肾素增强，而一氧化氮合酶的表达减弱，提示尿酸可能通过RAS 和NO 系统引起血压和肾脏的变化［24］;另一方面尿高酸可能通过损伤血管内皮细胞，刺激血管内皮细胞增生使脂类在内壁沉积，进一步诱发和加重动脉硬化，诱发高血压病。

3 展 望

综上所述，高尿酸血症与脑血管病的发生关系密切，是容易被忽视的危险因素，临床工作中应该对高尿酸血症高度重视，尤其是无症状性高尿酸血症。控制尿酸水平，可能对降低脑血管病发病风险及改善预后具有重要的临床意义。

［1］李 敏，周春奎.脑梗死患者C 反应蛋白及血尿酸与动脉粥样硬化关系的研究［J］.中风与神经疾病杂志，2011，28(3):285-286.

［2］Baker JF，Krishnan E，Chen L，et al.Serum uric acid and cardiovascular disease:recent developments and where do they leave us［J］.Am J Med，2005，118:816-826.

［3］Mehrpour M，Khuzan M，Najimi N，et al.Serum uric acid level in acute stroke patients［J］.Med J Islam Repub Iran，2012，26(2):66-72.

［4］Grayson PC，Kim SY，LaValley M，et al.Hyperuricemia and incident hypertension:a systematic review and meta-analysis［J］.Arthritis Care Res(Hoboken)，2011，63(1):102-110.

［5］Sundsrom J，Sullivan LD，Agostino RB，et al.Relation of serum uric acid to longitudinal blood pressure tracking and hypertension incidence［J］.Hypertension，2005，45(1):28-33.

［6］Weir CJ，Muir SW，Walters MR，et al.Serum urate as an independent predictor of poor outcome and future vascular events after acute stroke［J］.Stroke，2003，34(8):1951-1956.

［7］Kanbay A，Inonu H，Solak Y.Uric acid as a potential mediator of cardiovascular morbidity in obstructive sleep apnea syndrome［J］.Eur J Intern Med，2014，25(5):471-476.

［8］Baker JF，Krishnan E，Chen L，et al.Serum uric acid and cardiovascular disease:recent develoments，and where do they leave us［J］.Am J Med，2005，118:816-826.

［9］Feig DI，Kang DH，Johnson RJ.Uric Acid and Cardiovascuar Risk［J］.N Engl J Med，2008，359:1811-1821.

［10］Savarese G，Ferri C，Trimarco B，et al.Changes in serum uric acid levels and cardiovascular events:A meta-anayusis［J］.Nutr Metab Cardiovasc Dis，2013，23(8):707-714.

［11］韦君丽，张璐璐，郭 刚.高尿酸血症与急性脑梗死的相关性研究［J］.中国实用医药，2010，5(4):52.

［12］Henderson AH.St Cyres lecture.Endothelium in control［J］.Br Heart J，1991，65:116-125.

［13］Perticone F，Ceravolo R，Pujia A，et al.endothelial dysfunction in hypertensive patients［J］.Circulation，2001，104:191-196.

［14］Johnson RJ，Rodriguez-Iturbe B，Kang DH，et al.A unifying pathway for essential hypertension［J］.Am J Hypertens，2005(18):431-440.

［15］Carme R，Antonio CB，Alessandro B，et al.Uric acid and inflammatory markers［J］.Eur Heart J，2006(27):1174-1181.

［16］Komaki Y，Sugiura H，Koarai A，et al.Cytokine-mediated xanthine oxidase upregulation in chronic obstructive pulmonary disease＇s airways［J］.Pulm Pharmacol Ther，2005(18):297-302.

［17］王 琉.尿酸对血管内皮功能影响的细胞模型建立和相关研究［D］.北京协和医学院，2011.

［18］Sanchez-Lozada LG，Tapia E，Santamaria J，et al.Mild hyperuricemia induces vasoconstriction and maintains glomerular hypertension in normal and remnant kidney rats［J］.Kidney Int，2005，(67):237-247.

［19］Kang DH，Ha SK.Uric Acid Puzzle:Dual Role as Anti-oxidantand Pro-oxidant［J］.Electrolyte Blood Press，2014，12(1):1-6.

［20］Sautin YY，Nakagawa T，Zharikov S，et al.Adverse effects of the classic antioxidant uric acid in adipocytes:NADPH oxidase-mediated oxidative/nitrosative stress［J］.Am J Physiol Cell Physiol，2007，293(2):584-596.

［21］Zhang JX，Zhang YP，Wu QN，Chen B.Uric acid induces oxidative stress via an activation of the renin-angiotensin system in 3T3-L1 adipocytes［J］.Endocrine，2014，28(4).［Epub ahead of print］.

［22］Shcherbakova MLU，Sinitsin PA，Poriadina GI，et al.Correlation of metabolic syndrome clinical signs and genetic determinants at children with obese［J］.Kksp Klin Gastroenterol，2010，(7):6-11.

［23］余玲岭，周乃珍，陈治卿，等.老年高尿酸血症与胰岛素抵抗的关系［J］.中国糖尿病杂志，2007，15(8):466-467.

［24］Mazzali M，Hughes J，Kim YG，et al.Elevated uric acid increases blood pressure in the rat by a novel crystal-independent mechanism［J］.Hypertension，2001，(38):1101-1106.