IL-17和NF-κB通路与类风湿性关节炎的相关性研究

郭江燕，高梓珊，姜姝姝，傅淑平，甘君学

(南京中医药大学第二临床医学院，南京210023)

类风湿性关节炎(RA)的主要病理特点是滑膜细胞增生，衬里层增厚，多种炎性细胞浸润和血管翳的形成，以及软骨和骨组织的破坏，最终表现为骨质的破坏与关节的畸形，致残率极高。IL-17和NF-κB通路与风湿性关节炎的关系密切［1］。探讨如下。

1 IL-17

1.1 IL-17 PARK H 等［2］研究发现，一群不同于Th1、Th2、Treg 的细胞亚群，不表达 IL-4 或 IFN-γ，却高水平分泌IL-17，被命名为Th17细胞。Th17细胞通过分泌 IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22、IL-6、TNF-Y 等细胞因子发挥效应功能，在自身免疫病、感染等疾病中发挥重要的作用。白介素17(Interleukin-17，IL-17)是近年来发现的一种促炎症性细胞因子，主要由活化的记忆性淋巴细胞分泌。淋巴细胞在特定的细胞因子环境中可分化成为不同的细胞亚群且具有不同的生物学功能，并协助动员其他免疫细胞清除病原体。

1.2 IL-17与风湿性关节炎 对于风湿性关节炎，IL-17不仅导致炎症并且造成骨破坏。IL-17诱导滑膜细胞、软骨和骨细胞分泌的促炎症细胞因子可诱导风湿性关节炎发作，这些促炎症细胞因子IL-6、TNF-α与IL-lβ等通过IL-17诱导的IL-6可维持提升Th17细胞数量，由Th17细胞分泌的IL-17继续参与上述过程，使得整个炎症级联反应不断放大从而形成一种慢性炎症状态。IL-17还能刺激多种趋化因子的产生，加重炎症反应;软骨与骨的损伤将会不可逆转，IL-17还可通过诱导降解基质金属蛋白酶参与到这个过程中。IL-17通过环氧化酶-2诱导前列腺素EZ进入炎性部位，进而损坏滑膜表面及关节软骨。此外，IL-17还可通过诱导RANKL(receptor activator of nuclear factor-KB ligand)的表达促使关节破坏。以上综合说明IL-17在风湿性关节炎中既可增强关节炎症，又能刺激破骨细胞分化导致骨和软骨损伤［3］。

2 NF-κB

2.1 NF-κB 转录因子-κB(nuclear factor-κappa B，NF-κB)是一类蛋白质，最初发现于 B 淋巴细胞［4］，可与多种基因增强子或启动子上的κB位点进行特异性结合，启动基因转录，在细胞的生长、黏附、凋亡、炎症反应等过程中发挥重要作用。NF-κB有5个家族成员:p50、RelA(p65)、p52、c-Rel及 ReIB，他们以一定的组合聚合形成同源或异源二聚体，并与其抑制蛋白IkBs形成复合物，以非活性形式存在于细胞质中，大多数的核转录因子κB需在外界的刺激诱导下激活，如受到各种活化因素的作用。

2.2 NF-κB的活化与调节 正常情况下细胞内外通路的正、负反馈对核转录因子NF-κB的活化精细调节，使得核转录因子NF-κB的活化在适当水平。1)正反馈途径。在细胞外:导致最初炎症信号进一步放大。2)负反馈途径。细胞内:降低核转录因子κB的活性，终止炎症介质的生成;细胞外:刺激核转录因子κB活化的因素，也可导致负向调节细胞因子如IL-13、IL-10等的产生，阻断核转录因子κB活化，进而抑制炎症细胞因子的产生［5］。

2.3 NF-κB的功能 核转录因子 NF-κB最主要的功能是调控炎性分子的转录［6］，在炎症反应中最先被激活的成纤维细胞和血管内皮细胞依靠合成和分泌黏附分子作用于单核细胞、淋巴细胞等，使它们相互黏附并向炎症部位聚集。若血管内皮细胞和成纤维细胞不断分泌炎性分子，急性炎症就会转化成慢性炎症。在正常机体内，由于NF-κB对转录的负调控作用，以上情况不会发生。NF-κB以细胞特异的方式调控炎性分子的表达，参与机体炎症反应。NF-κB的过度活化最终会引起许多疾病的发生，如关节炎、溃疡性结肠炎、动脉粥样硬化、哮喘、艾滋病等。

2.4 NF-κB与风湿性关节炎的发病 Benito等［7］研究发现，早期炎性关节炎患者的滑膜组织局部NF-κB1呈现高表达，在关节破坏中发挥重要作用。对人风湿性关节炎滑膜细胞研究显示，在细胞因子诱导的NF-κB活化过程中IKK-B起主导作用［8］。因此在风湿性关节炎的治疗中可以使用NF-κB抑制剂作为一种新的治疗手段。研究表明，NF-κB可通过阻断滑膜细胞凋亡及活化后增强TNF-α、IL-6、IL-1B、IL-8、黏附分子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)等转录水平等这两种途径对风湿性关节炎炎症、结构破坏发挥作用。

3 IL-17与NF-κB相互关系

IL-17可通过NF-κB途径来增强自身的表达量，促进成纤维细胞、内皮细胞等分泌IL-6、IL-8，并导致T细胞的增殖。IL-17与TNF-α关系密切，IL-17可增加TNF-α刺激基因6(tumor necrosis factor alpha-simulated gene-6，TSG-6)的表达，同时 IL-17 与 IL-1、TNF-α 合用可增强成骨细胞样细胞中NF-κB的表达，且可上调TNF-α 刺激基因 6(TSG-6)、IL-6、IL-8 的表达水平［9-10］。TNF-α 和 IL-1B 是NF-κB 的两个重要诱导因子，参与构成NF-κB的正反馈环。TNF-α和IL-1B的表达不仅诱导NF-κB激活，而且由NF-κB活化对其进行转录调控。NF-κB的活化会增强TNF-α和IL-1B基因的转录，使其表达量增加，进而再次激活NF-κB。IL-17通过与受体特异性结合，发挥促进炎症发展、免疫排斥、造血等功能。IL-17与IL-17R结合后，可通过NF-κB、原活化的蛋白激酶(mitogen actived protein kinase，MAPK)、JAKs/STATs这三种信号途径传导信号。早在1995年，YAO Z等［11］发现IL-17可以分泌到胞外，能激活Fb的NF-κB，诱导IL-6的分泌。

4 IL-17与NF-κB在风湿性关节炎中的作用

Sue-Yun Hwang等［12］指出IL-17A可以通过激活NF-κB及PI3K/Aκt信号转导通路来诱导类风湿性关节炎中滑液成纤维细胞产生IL-6和IL-8。在风湿性关节炎的滑膜细胞中，IL-17A和少量的IL-17F诱导NF-κB经典途径中p65和p50 mRNA的表达。IL-17可通过促进P65和IkB的磷酸化，激活NF-κB通路。IL-17受体上的一段称为SEFIR(SEF/IL-17R)的区域与Act1(NF-κB激活剂1)相互作用可激活 TRAF6(泛素连接酶，能够决定在细胞内开启何种信号)、NF-κB信号转导通路［13］。在成纤维细胞中抑制Act1可以下调IL-17诱导产生的细胞因子、趋化因子等的含量，从而抑制 NF-κB 通路［14］;TRAF3(IL-17R 信号的负性调节因子)与IL-17R的相互作用可以阻断受体信号活化复合物IL-17R-Act1-TRAF6的形成，从而明显抑制 NF-κB 信号通路［15］。IL-17 与 IL-1B、TNFA共同作用可上调转录因子NF-κB。关节破坏是风湿性关节炎患者最常见的症状和转归，高表达的IL-17A可以促进破骨细胞生成，从而加重骨质侵蚀。有报道指出，在风湿性关节炎的CIA小鼠模型中破骨细胞前体细胞数量增多，且在核转录因子κB受体激活因子配体和巨噬细胞集落刺激因子的共同作用下，进一步分化为成熟的破骨细胞。Tregs可以抑制破骨细胞的生成，但Tregs中的nTregs易于向Th17细胞转化，iTregs可稳定存在且通过NF-κB信号通路途径抑制破骨细胞生成，且iTregs可抑制促炎因子IL-17A水平［16］。有学者发现，去除细胞因子IL-17A可以显着地改善早期关节炎或进展性关节炎小鼠的临床症状。据以上研究的结论，Th17细胞、IL-17A与关节炎发病密切相关，iTregs依赖NF-κB信号途径发挥抑制破骨细胞生成，减少骨质侵蚀的作用。

5 结语

目前风湿性关节炎的治疗以免疫抑制剂为主，但治疗的不良反应较大，尽管大量的细胞因子参与风湿性关节炎的病理过程，但越来越多地实验证实，NF-κB及IL-17家族因子在关节损伤中发挥重要作用。在IL-1B和TNF-α的共同参与下，IL-17对风湿性关节炎滑膜细胞中的转录因子NF-κB起到明显上调作用，参与NF-κB的正反馈调节。因此细胞因子生物学功能的研究必将有助于对风湿性关节炎发病机制的认识。

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