替格瑞洛治疗急性冠脉综合征的疗效和安全性观察

许维忠　刘　俊　陈金国　张　军

作者单位： 239000　安徽医科大学滁州临床学院心内科



替格瑞洛治疗急性冠脉综合征的疗效和安全性观察

许维忠刘俊陈金国张军

作者单位： 239000安徽医科大学滁州临床学院心内科

[摘要]目的通过对接受经皮冠状动脉介入手术的急性冠脉综合征患者采用抗血小板药物替格瑞洛和氯吡格雷治疗后，观察两种药物对血小板聚集抑制程度和产生的不良心血管事件及不良反应，来分析替格瑞洛疗效和安全性。方法采用前瞻性研究，对2013年3月至2014年3月就诊的拟诊“冠心病”的患者，根据临床症状，结合心电图、冠脉造影及生化检查，确诊急性冠脉综合征并接受PCI患者101例为研究对象。随机分为对照组53例，试验组48例，两组均与阿司匹林联合，前者接受氯吡格雷(负荷量300 mg，维持量75 mg，1次/d)治疗，后者接受替格瑞洛(负荷量180 mg，维持量90 mg，2次/d)。以5 μmol/L的二磷酸腺苷为诱导剂，通过光学比浊法测定用药前和用药1周后血小板最大聚集率，并随访3个月，比较两组的血小板聚集率、不良心血管事件和不良反应的发生率。结果对照组和试验组比较，在一般资料无差异的情况下，前者总不良事件发生率高于后者[9(16.98%) vs 2(4.17%)，P=0.039,OR=4.705,95%CI(0.962-23)]；对照组和试验组不良反应差异无统计学意义[13(24.53%) vs 14(29.17%)，P=0.599,OR=0.789,95%CI(0.327-1.908)]，但出血比例对照组低于试验组[1(1.89%) vs 7(14.58%)，P=0.047,OR=0.113,95%CI(0.013-0.952)]；抗血小板聚集试验组优于对照组[(32.45±9.05) vs (36.504±10.59),P=0.02,95%CI(0.17-7.93)]。结论替格瑞洛较氯吡格雷能减少心血管不良事件的发生率，且有更强的抗血小板聚集作用，但有增加出血的风险。

[关键词]替格瑞洛；氯吡格雷；急性冠脉综合征

在我国，随着人民生活水平和结构的改变，冠心病的患病率、发病率及病死率呈上升趋势。在对急性冠脉综合征(acutecoronarysyndrome，ACS)的双联抗血小板治疗中，阿司匹林和氯吡格雷联合是临床最常用的治疗方案。新药替格瑞洛(ticagrelor)是一种与氯吡格雷作用机制不同的新型环戊基三唑嘧啶类口服抗血小板药物，国外文献已有就替格瑞洛对比氯吡格雷在双联抗血小板方面的研究，但国内鲜有替格瑞洛联合阿司匹林在双联抗血小板方面的研究。本研究采用光学比浊法进行血小板聚集试验和3个月的随访观察不良心血管事件和不良反应发生率来比较两组药物的临床疗效和安全性。现报道如下。

1资料与方法

1.1研究对象采用前瞻性研究，根据临床症状，结合心电图、冠脉造影及生化检查，对2013年3月至2014年3月就诊于滁州市医院确诊“急性冠脉综合征”并接受PCI患者101例为研究对象，随机分为对照组53例，试验组48例。

1.2入选标准和排除标准

1.2.1入选标准 ① 年龄35～85岁之间；②符合中华医学会2010年急性ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction,STEMI)诊断和治疗指南、2007年不稳定性心绞痛(unstable angina，UA)及非ST段抬高型心肌梗死( non-ST-elevation myocardial infarction，NSTEMI)诊断和治疗指南的诊断标准;③ 符合中华医学会2012中国经皮冠状动脉介入治疗指南。

1.2.2UA及NSTEMI诊断标准静息性心绞痛持续时间通常在20分钟以上，初发心绞痛疼痛分级在III级以上;既往有心绞痛病史，近 1个月内心绞痛恶化加重(心绞痛分级至少增加 1级，或至少达到III级)，静息心电图可出现2个或更多的相邻导联 ST 段下移0.lmV，发作时记录到一过性ST段改变，NSTEMI部分还会出现异常Q波；心肌损伤标志物可超过正常值上限。STEMI的诊断标准：心肌缺血症状，心电图ST段的抬高、左束支传导阻滞和病理性Q波，影像学证据显示新的心肌活力丧失或区域性室壁运动异常；心脏生物标志物(最好是肌钙蛋白)增高或增高后降低，有大于1次数值超过参考值上限的99百分位。

1.2.3排除标准①对抗血小板药物过敏或不能耐受，血小板<100×109或>450×109；②有慢性血液系统疾病或自身免疫性疾病，合并有肺心病、风心病、心肌病，恶性肿瘤；③目前有活动性消化性溃疡或有上消化道穿孔史者，近期有外伤或外科手术史，既往有颅内出血或脑梗死史；④严重心力衰竭(NYHA IV级)，严重的肝肾功能不全者；⑤在近1个月内接受抗凝、溶栓治疗或正在使用血小板膜糖蛋白复合物(GPIIb/IIIa)受体拮抗剂及其他抗血小板药物者。

1.3研究方法

1.3.1一般资料的搜集凡入选患者入院后均作相应体检和病史的采集，如年龄、病史，并进行相关的常规检查，如肾功能、血小板计数及血小板聚集率(光学比浊法)、凝血功能、Grace风险评分，所有研究对象均行冠脉造影检查(Judkins法)，记录病变支数并计算Gensini积分。

1.3.2治疗方法冠脉造影检查提示病变血管狭窄程度≥70%予以行冠脉支架植入。对研究对象均采用双抗、扩管、调脂等治疗，对照组首次负荷量氯吡格雷300 mg，1次/d，维持量75 mg，1次/d，联合阿司匹林100 mg，1次/d；试验组首次负荷量替格瑞洛180 mg，1次/d，维持量90 mg，1次/d，联合阿司匹林100 mg，1次/d。冠脉造影检查前阿司匹林负荷量均为300 mg。

1.3.3试验和随访对研究对象经PCI并接受双抗治疗1周后均复查血小板最大聚集率，统计两组血小板最大聚集抑制率及≤10%的病例数；对两组患者进行3个月随访，记录所发生不良心血管事件的病例数和所产生的不良反应病例数。不良心血管事件包括死亡、心肌梗死、再发心绞痛、心力衰竭；不良反应包括胃肠道反应(腹痛、恶心、呕吐等)、出血(轻微出血、中重度出血含颅内出血)、皮疹、呼吸困难等。

2结果

2.1一般资料的比较入选的101例患者中对照组和试验组在年龄、性别、病史、尿酸、肌酐、血小板聚集率基线值、凝血功能、Grace风险评分、冠脉病变支数及Gensini积分无统计学差异(P>0.05)。详见表1。

2.2不良事件发生率和不良反应发生率的比较对照组总不良事件发生率高于试验组[9(16.98%) vs 2(4.17%),P=0.039,OR=4.705,95%CI(0.962~23)]；两组不良反应发生率差异无统计学意义[13(24.53%) vs 14(29.17%) ,P=0.599,OR=0.789,95%CI(0.327~1.908)]，但是在出血比例上对照组低于试验组[1(1.89%) vs 7(14.58%) ,P=0.047,OR=0.113,95%CI(0.013~0.952)]。详见表2。

2.3抑制血小板聚集功能的比较在抗血小板聚集方面，试验组优于对照组[32.45±9.05 vs 36.50±10.59,P=0.02,SED=1.96,95%CI(0.17~7.93)]，其次在药物抵抗方面对照组差于试验组[11(20.75%) vs 3(6.25%),P=0.035,OR=3.93,95%CI(1.02~15.07)]。详见表3。

表1　两组对象一般资料比较

表2　两组对象心血管不良事件发生率及不良反应的比较[例(%)]

注：*采用Fisher确切概率法

表3 　两组对象抗血小板治疗1周后对血小板聚集影响的比较

注：*秩和检验

3讨论

血栓的形成是ACS(不稳定性心绞痛，ST段抬高心肌梗死、非ST段抬高心肌梗死)的重要病理生理基础。二磷酸腺苷(ADP)、血栓烷2(TXA2)等在血小板聚集中起着重要的作用。因此，抗血小板治疗贯穿了ACS治疗的始终。2011年7月替格瑞洛由美国FDA批准上市，给抗血小板治疗增添了一个新的面孔。

替格瑞洛与氯吡格雷均是ADP受体P2Y12抑制剂，但两者的药理机制不同，替格瑞洛是新型环戊基三唑嘧啶类口服抗血小板药物，为选择、可逆性P2Y12受体抑制剂，无需肝药酶代谢激活[1,2]。氯吡格雷是一种噻吩并吡啶类抗血小板药物，由CYP450酶氧化水解成活性代谢产物选择性地、不可逆与血小板表面腺苷酸环化酶耦联的ADP受体结合而抑制血小板的聚集。在近几年的临床应用中，氯吡格雷联合阿司匹林虽显著降低了不良心脏事件的发生率，但仍有一部分患者出现阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗[3,4]。在Varenhorst等[5]的研究中也发现替格瑞洛对抑制血小板聚集的作用优于氯吡格雷，并在联合阿司匹林抗血小板临床应用中较之氯吡格雷起效更快，更能降低心脏不良事件的发生率。

本研究通过随机分为试验组和对照组。试验组予以替格瑞洛(负荷量180 mg，维持量90 mg，2次/d)，对照组氯吡格雷(负荷量300 mg，维持量75 mg，1次/d)，并于1周后测定血小板聚集率，血小板聚集抑制试验组优于对照组，并有较低的抵抗，这与国外文献一致[5-8]。

在如何衡量抗血小板药物对血小板聚集抑制程度的差异，以往的国内、外临床试验研究中多采取光学比浊法来进行血小板聚集功能试验作为比较药物抑制血小板聚集和反应的程度[9]，并观察抗血小板药物对血小板聚集抑制的强度。对于药物的抵抗定义可用药一周后血小板聚集抑制率小于10%的视为药物抵抗[10]。

氯吡格雷对血小板聚集抑制低于替格瑞洛可能有以下因素：首先调控该过程的P糖蛋白编码基因ABCBI CI3435T多态性可影响氯吡格雷的外排；其次氯吡格雷还需经细胞色素P450酶(CYP2C 19与CYP3A5)两步代谢活化，而替格瑞洛是直接的P2Y12受体拮抗剂，无需代谢活化而迅速起效；再者与肝脏细胞色素3A4活性，CYP3A5、P450、P2Y12等基因多样性存在相关[11,12]。

替格瑞洛是一种新型抗血小板药物，在临床应用时间较短，对于ACS患者的预期效果的研究也相对较少，且由于地域的差别研究的结果很难有统一。本研究随访中发现，试验组不良事件的发生率低于对照组，而出血并发症高于对照组，在Mahaffey等[13]和Verdoia等[15]的临床研究中发现，替格瑞洛能够减少心血管不良事件的发生率，和本研究一致。但在出血发生率的研究各有不同的结果，在Kotsia等[14]研究中发现替格瑞洛和氯吡格雷使用中出现的出血并发症两者并无统计学的差异，Verdoia等[15]的荟萃分析中替格瑞洛与氯吡格雷心血管不良事件前者优于后者，但出血并发症方差异无统计学，可是在James等[16]的研究中发现替格瑞洛能够增加出血的风险，并且在Alexopoulos等[17]的研究中发现由替格瑞洛替换氯吡格雷治疗减少不良心血管事件，但增加出血的风险。

在对ACS患者抗血小板维持治疗中出现心肌梗死、支架内血栓形成是造成ACS患者预后不良的原因，故保护心肌减少心肌梗死范围也是减少不良事件发生的条件。在Nanhwan等[18]研究中替格瑞洛通过上调一氧化氮合酶和COX2增加腺苷效应而防止心脏缺血再灌注损伤，减少心肌梗死范围。对于试验组和对照组出现胃肠道不良反应、皮疹，两组无差异。本研究中虽然随访替格瑞洛组出现呼吸困难症状，但均未影响患者正常的生活，停药后均自动缓解，呼吸困难可能与腺苷水平和P2Y12受体以及COX2有关[19]。

如何评价和选择抗血小板药物，规避治疗风险，合理个体化治疗仍是难点及热点。新型抗血小板药物替格瑞洛进入临床较短，故没有大量的临床研究数据，很难在预期上有统一的共识，因此还有待于我们进一步研究。本研究是基于单中心，受区域和标本量的限制，结果可能存在着误差，这也可能导致研究的结果和其他研究存在着不同之处。

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(2014-06-10收稿2014-08-21修回)

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Observation of efficacy and safety of ticagrelor in treating acute coronary syndrome

XuWeizhong,LiuJun,ChenJinguo,etal

ChuzhouClinicalCollegeofAnhuiMedicalUniversity,Chuzhou239000,China

[Abstract]ObjectiveToanalyzetheefficiencyandsafetyofticagrelorthroughobservingtheeffectofanti-plateletdrugsticagrelorandclopidogrelonthedegreeofinhibitionofplateletaggregationandtheresultingadversecardiovasculareventsandadversereactionsinACSpatientsundergoingPCIafterthetreatment.MethodsAprospectivestudywasperformedonpatientswithsuspected"coronaryheartdisease"fromMarch, 2013toMarch, 2014inChuzhouCityHospital.Basedonclinicalsymptoms,combinedwithECG,coronaryangiographyandbiochemicaltests, 101casesofpatientsdiagnosedwithacutecoronarycomprehensivediseaseandunderwentPCIwererecruitedforthestudyandrandomlydividedintothecontrolgroupof53casesandtheexperimentalgroupof48cases.Thetwogroupsreceivedacombineduseofaspirin,andtheformerreceivedclopidogrel(loadingdoseof300mg,maintenancedose75mgqd)treatment,whilethelatteracceptedticagrelor(loadingdoseof180mg,maintenancedose90mgbid). 5μmol/LofADPwasusedasaninducer,themaximumplateletaggregationwasmeasuredbeforetreatmentandoneweekaftermedicationbylighttransmissionaggregometry(LTA),andallpatientswerefollowedupforthreemonths,thentheplateletaggregationrate,theoccurrencerateofadversecardiovasculareventsandadversereactionrateofthetwogroupswerecompared.ResultsWithnodifferenceinthecaseofgeneralinformation,theoccurrencerateoftotaladversecardiovasculareventsinthecontrolgroupwashigherthanthatintheexperimentalgroup[9 (16.98%)vs2 (4.17%), P=0.039,OR=4.705, 95% CI (0.962-23) ];theoveralladverseeventsdidnotdifferbetweenthetwogroups[13(24.53%)vs14(29.17%) , P=0.599, OR=0.789,95% CI (0.327-1.908) ];buttheproportionofbleedinginthecontrolgroupwaslowerthanthatintheexperimentalgroup[1(1.89%)vs7(14.58%) , P=0.047, OR=0.113, 95% CI (0.013-0.952)];Intermsofanti-plateletaggregation,theexperimentalgroupwasbetterthanthecontrolgroup[32.45±9.05vs36.50±10.59 , P=0.02, 95% CI (0.17-7.93)].ConclusionComparedtoclopidogrel,ticagrelorcanreducetheincidenceofcardiovascularevents,andthereisastrongerantiplateletaggregation,butthereisincreasedriskofbleeding.

[Keywords]Ticagrelor;Clopidogrel;Acutecoronarysyndrome

doi:10.3969/j.issn.1000-0399.2015.01.012

通信作者：刘俊，xuweizhong2012@163.com