青蒿素抗肿瘤作用机制研究进展

黄相丽，姚云峰(济南军区总医院，济南250013)

青蒿素抗肿瘤作用机制研究进展

黄相丽，姚云峰
(济南军区总医院，济南250013)

摘要:青蒿素及其衍生物是从中国传统中药黄花蒿中提取出的一类中药制剂，具有抗肿瘤作用。其抗肿瘤作用机制主要有细胞毒性、阻滞或延缓肿瘤细胞的生长周期、诱导细胞凋亡、抵抗血管生成、抑制肿瘤的侵袭与转移等，对乳腺癌、白血病、胃癌、子宫内膜癌等多种肿瘤均有抑制作用，在抗肿瘤方面有着良好的应用前景。

关键词:青蒿素;肿瘤;细胞凋亡;细胞毒性;侵袭;转移

青蒿素是从菊科植物黄花蒿中提取的活性成分，主要有双氢青蒿素( DHA)、蒿甲醚、蒿乙醚等衍生物，以往常用于治疗疟疾发热，效果较好［1，2］。近年研究发现，青蒿素可选择性杀伤肿瘤细胞、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤生长，且毒副作用小，在抗肿瘤方面有着良好的应用前景［3］。多项实验证实，青蒿素及其衍生物对乳腺癌、白血病、胃癌、子宫内膜癌等多种肿瘤均有抑制作用，且呈剂量和时间效应关系。现对其抗肿瘤作用机制的研究作一综述。

1　细胞毒性作用

肿瘤细胞具有较高的铁摄取能力，细胞表面转铁蛋白受体水平明显高于正常细胞;肿瘤细胞中的铁可能诱导青蒿素产生过氧化基团，而正常细胞由于铁摄取能力正常则不受影响，这可能是青蒿素具有抗肿瘤特异性的原因［4］。研究发现，青蒿素衍生物可与运铁蛋白受体结合，进一步通过运铁蛋白受体的胞吞作用及内在化作用降低运铁蛋白受体在质膜的浓度，阻碍铁的摄取，最终杀伤肿瘤细胞［5］。Singh等［6］研究发现，DHA可选择性抑制乳腺癌细胞的生长，而对正常乳腺细胞无影响;且单用转铁蛋白对乳腺癌细胞无明显影响，单用DHA者可轻度抑制乳腺癌细胞的生长，转铁蛋白联合DHA可明显抑制乳腺癌细胞的生长。

2　阻滞或延缓肿瘤细胞的生长周期

研究认为，青蒿素及其衍生物可通过阻滞或延缓肿瘤细胞的生长周期发挥抗肿瘤作用。Zhang等［7］发现，青蒿素可通过上调p53的表达水平，继而上调p21、p27表达水平，阻滞细胞周期，最终抑制胃癌细胞生长，且呈剂量依赖关系。Tran等［8］发现，青蒿素通过抑制核因子-κB( NF-κB)与周期蛋白依赖性激酶4( CDK-4)相互作用，下调CDK-4表达，使子宫内膜癌细胞周期阻滞于G1期，抑制细胞的生长。青蒿素及其类似物青蒿琥酯还可通过增加NO生成，增加周期素B1( Cyclin B1)的表达，使细胞周期阻滞于G2/M期［9］。DHA也可诱导胰腺癌、胃癌、食管癌细胞周期阻滞在G0/G1期［10］，诱导在卵巢癌、骨肉瘤、肝癌细胞周期阻滞于G2/M期［11］。这些研究表明，DHA在不同的肿瘤细胞中表现出不同的细胞周期阻滞现象。

3　诱导细胞凋亡

线粒体途径是细胞凋亡的重要途径，DHA抗肿瘤作用与活性氧簇( ROS)的产生密切相关。DHA可使肿瘤细胞ROS升高，导致线粒体膜发生脂质过氧化、膜的通透性改变，线粒体膜通透性转换小孔开放，线粒体膜电位下调，导致细胞色素C和凋亡诱导因子( AIF)等释放入胞液，激活Caspase-8、Caspase-9，最终激活Caspase-3从而引起细胞凋亡。Wang等［12］发现，DHA可通过ROS途径诱导高铁负荷的人白血病细胞发生自我吞噬、抑制其生长，其机制包括下调运铁蛋白受体、通过线粒体途径诱导细胞凋亡等。此外，DHA还可上调促凋亡蛋白Bax、下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达水平，导致Bax/Bcl-2比例上调，进一步引起细胞色素C的释放和线粒体膜电位下降诱导凋亡［13～16］。另有研究发现，DHA诱导凋亡可能与p38-MAPK、NF-κB、血管形成相关因子转录因子HIF-1α、MEK/ERK、Apo2L/TRAIL及转铁蛋白受体等多种信号传导蛋白相关［17～20］。

4　抗血管生成作用

研究发现，DHA可下调肺癌细胞中HIF-1α和血管内皮生长因子( VEGF)的表达水平，降低肿瘤微血管密度［21］。DHA可下调慢性淋巴细胞性白血病细胞中VEGF的表达水平，影响肿瘤新生血管

生成［22］。

5　抑制肿瘤的侵袭与转移

肿瘤细胞的黏附、迁移和侵袭过程涉及一系列分子和信号传导途径，前者包括层粘连蛋白、基质金属蛋白酶及其组织抑制因子( MMPs/TIMPs)、整合素等，后者包括FAK途径。FAK是一种介导聚焦黏附作用的酪氨酸激酶，其磷酸化和去磷酸化在恶性肿瘤的迁移和黏附过程中具有重要作用，对FAK信号传导途径的干扰会抑制细胞的扩展和迁移。研究显示，DHA可显著抑制HO-8910PM高转细胞株p-FAK的表达水平，但对总FAK水平无影响。提示DHA可能通过FAK途径，抑制卵巢癌转移［23］。青蒿素可通过下调MMP-2的表达水平，诱导组织抑制因子-2表达，抑制肝细胞癌的侵袭和转移;青蒿素可增强肿瘤细胞CD42的活性，增强E-钙黏蛋白活性，抑制细胞转移［24］。Buommino等［25］研究发现，青蒿素可抑制黑色素瘤细胞的生长，并通过下调整合素αv/β3的表达，下调MMP-2的生成来抑制黑色素瘤细胞的转移。

综上所述，青蒿素及其衍生物可通过细胞毒性作用，阻滞或延缓肿瘤细胞的生长周期，诱导细胞凋亡，抵抗血管生成，抑制肿瘤的侵袭与转移来实现抗肿瘤作用，具有广阔的应用前景。

参考文献:

［1］Ricci J.Discovery of artemisinin-glycolipid hybrids as anti-oral cancer agents［J］.Chem Pharm Bull，2011，59( 12) : 1471-1475.

［2］Klayman DL.Qinghaosu ( artemisinin) : an antimalarial drug from China［J］.Science，1985，228( 4703) : 1049-1055.

［3］尹纪业，王和枚，丁日高.青蒿素及其衍生物毒理学研究进展［J］.中国药理学与毒理学杂志，2014，28( 2) : 121-127.

［4］Hu CJ，Zhou L，Cai Y，et al.Dihydroartemisinin induces apoptosis of cervical cancer cells via upregulation of RKIP and downregulation of bcl-2［J］.Cancer Biol Ther，2014，15( 3) : 279-288.

［5］Zhao F.Artesunate exerts specific cytotoxicity in retinoblastoma cells via CD71［J］.Oncol Rep，2013，30( 3) : 1473-1482.

［6］Singh NP，Lai H.Selective toxicity of dihydroartemisinin and holotransferrin toward human breast cancer cells［J］.Life Sci，2001，70( 1) : 49-56.

［7］Zhang HT，Wang Y，Wang CQ.Artemisinin inhibits gastric cancer cell proliferation through upregulation of p53［J］.Tumour Biol，2014( 2) : 1403-1409.

［8］Tran KQ，Tin AS，Firestone GL.Artemisinin triggers a G1 cell cycle arrest of human Ishikawa endometrial cancer cells and inhibits cyclin-dependent kinase-4 promoter activity and expression by disrupting nuclear factor-kappaB transcriptional signaling［J］.Anticancer Drugs，2014，25( 3) : 270-281.

［9］Zhao Y，Yan A，Wei Z，et al.Artesunate enhances radiosensitivity of human non-small cell lung cancer A549 cells via increasing NO production to induce cell cycle arrest at G2/M phase［J］.Int Immunopharmacol，2011，11( 12) : 2039-2046.

［10］Chen H，Hua G，Ben S，et al.Growth inhibitory effects of dihydroartemisinin on pancreatic cancer cells: involvement of cell cycle arrest and inactivation of nuclear factor-kappa B［J］.J Can Res Clin Oncol，2010，136( 6) : 897-903.

［11］Yang G，Chun GE，Jiao Y，et al.Dihydroartemisinin is an inhibitor of ovarian cancer cell growth［J］.Acta Pharmacol Sin，2007，28( 7) : 1045-1056.

［12］Wang Z，Zeng W，Wei H，et al.Dihydroartemisinin induces autophagy and inhibits the growth of iron-loaded human myeloid leukemia K562 cells via ROS toxicity［J］.FEBS Open Bio，2012，2: 103-112.

［13］Wang X.The expanding role of mitochondria in apoptosis［J］.Genes，2001，15( 22) : 2922-2933.

［14］Jin Z，Jing Y，Lu M，et al.Dihydroartemisinin induces apoptosis in colorectal cancer cells through the mitochondria-dependent pathway［J］.Tumour Biol，2014，35( 6) : 5307-5314.

［15］Yang J.Prevention of apoptosis by Bcl-2: release of cytochrome c from mitochondria blocked［J］.Science，1997，275 ( 5303 ) : 1129-1132.

［16］Mao H.Involvement of the mitochondrial pathway and Bim/Bcl-2 balance in dihydroartemisinin-induced apoptosis in human breast cancer in vitro［J］.Inter J Mole Med，2013，31( 1) : 213-218.

［17］Wang SJ.Dihydroartemisinin inactivates NF-kappa B and potentiates the anti-tumor effect of gemcitabine on pancreatic cancer both in vitro and in vivo［J］.Cancer Letters，2010，293( 1) : 99-108.

［18］Huang XJ.Dihydroartemisinin exerts cytotoxic effects and inhibits hypoxia inducible factor-1 alpha activation in C6 glioma cells［J］.J Pha Pharma，2007，59( 6) : 849-856.

［19］Gao N.Interruption of the MEK/ERK signaling cascade promotes dihydroartemisinin-induced apoptosis in vitro and in vivo［J］.Apoptosis，2011，16( 5) : 511-523.

［20］Kong R.Dihydroartemisinin enhances Apo2L/TRAIL-mediated apoptosis in pancreatic cancer cells via ROS-mediated up-regulation of death receptor 5［J］.PLoS One，2012，7( 5) : 37222.

［21］Zhang J.DHA regulates angiogenesis and improves the efficiency of CDDP for the treatment of lung carcinoma［J］.Micro Res，2013，87: 14-24.

［22］Lee J，Zhou HJ，Wu XH.Dihydroartemisinin downregulates vascular endothelial growth factor expression and induces apoptosis in chronic myeloid leukemia K562 cells［J］.Cancer Chem Pharma，2006，57( 2) : 213-220.

［23］李姝，吴胡.92%BF素对卵巢上皮性癌发展和转移的影响［J］.现代妇产科进展，2013，25( 22) : 873-876.

［24］Wei T.Artemisinin inhibits in vitro and in vivo invasion and metastasis of human hepatocellular carcinoma cells［J］.Phytomedicine，2011，18( 2-3) : 158-162.

［25］Buommino E，Elisabetta B，Adone B，et al.Artemisinin reduces human melanoma cell migration by down-regulating alpha V beta 3 integrin and reducing metalloproteinase 2 production［J］.Invest New Drugs，2009，27( 5) : 412-418.

收稿日期:( 2015-03-18)

文章编号:1002-266X( 2015) 30-0097-02

文献标志码:A

中图分类号:R736.1

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.30.043