尿酸对认知功能的影响

刘晓霞，陈　林，胡慧玲综述，孙　莉审校



尿酸对认知功能的影响

刘晓霞，陈林，胡慧玲综述，孙莉审校

随着人口老龄化问题越来越明显，老年人认知功能障碍问题也越来越突出，其给家庭和社会造成极大的负担。阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)及血管性认知功能障碍(vascular cognitive impairment，VCI)是造成老年人认知功能障碍的两大主要原因，帕金森病(Parkinson’s disease，PD)早期亦可出现认知功能障碍[1，2]。一些研究发现氧化应激[3～5]及血管损伤[6]是导致认知功能下降的主要因素。目前很多学者开始寻找与认知功能相关的血清生物学标志物，血尿酸(uric acid)因其具有抗氧化性，同时临床检测较为便捷，越来越受到研究者的重视，其与认知功能的关系近年来开始引起人们的关注，下面从以下几个方面进行综述。

1　尿酸的代谢与作用

尿酸是机体嘌呤代谢的终产物，嘌呤由核酸分解代谢生产。体内每天都有一定量的核酸分解生成尿酸，为内源性尿酸，约占80%，外源性嘌呤代谢产生的尿酸占20%。体内合成的尿酸20%～30%经肠道排泄，70%～80%经肾脏排泄。尿酸水平的稳定涉及尿酸生成、吸收和排泄、分解之间的平衡。一旦上述过程中任何一个方面发生紊乱，就会导致尿酸生成增多或排出减少，引起高尿酸血症。

尿酸是人体内特有的天然水溶性抗氧化剂[7]。正常生理水平血清中的尿酸是机体抗氧化作用的主要成份，能抑制过氧亚硝酸盐介导的硝化反应[8，9]。尿酸具有清除氧自由基和其他活性自由基的作用[9]，比维生素C有更显著的增强红细胞膜脂质抗氧化、防止细胞凋亡的作用。尿酸还可以增强过氧化物歧化酶(SOD)的活性，阻止SOD降解，防止细胞过氧化，延长SOD的半衰期[10，11]。Fe2+能够促使更多的活性氧自由基产生，加重氧化损伤，而尿酸可以鳌合铁离子并降低铁依赖的维生素C所导致的氧化损伤[12～14]。

血尿酸在一定范围内具有抗氧化特性，对人体具有保护作用。但研究表明[15]在一定条件下，尿酸能增加脂质氧化及诱导不同的亲氧化剂作用于血管内皮细胞，具有促氧化特性，成为致病因素。而且在体内由嘌呤合成尿酸的过程产生氧自由基及过氧化氢，可以增加或者启动氧化应激反应，因此尽管尿酸本身具有抗氧化性，但是其在活体内的产生与氧化应激有关[16]。

2　尿酸与认知功能障碍

2.1尿酸与ADAD是最常见的中枢神经系统变性疾病，临床上以进行性短期记忆丧失、语言功能受损、情感功能障碍、执行功能障碍及痴呆为特点[17，18]。研究表明[19]到2050年，全世界AD患者将会超过1亿。已有研究表明[3～5]氧化应激在AD的发病机制中起重要作用。尿酸是体内天然的抗氧化剂，但是尿酸同时具备促氧化性的特点。已有学者开始探讨尿酸与AD之间的关系，但尚未得到统一的结果。

荷兰一项纳入4618例55岁以上人群的前瞻性队列研究发现，在校正多个心血管病危险因素后，较高血尿酸水平的人群AD发病风险下降，并且对诊断的1724例AD患者平均随访约11.1 y后分析发现，在开始纳入研究时，血尿酸水平较高的患者认知功能较好，提示较高的血尿酸水平能够降低AD的发病风险，延缓AD患者认知功能下降的速度[20]。Al-khateeb等[21]通过研究41例AD患者及40例健康对照者发现健康对照者体内尿酸水平高于AD患者，可能是因为尿酸水平高者能更好的免除氧自由基的损害，从而抑制炎症的产生与组织的损伤，得出尿酸可能在AD的发病机制中起保护性作用。同样最近的一项包括271例健康对照组、596例轻度认知功能障碍患者及197例AD患者的研究表明血尿酸水平越高认知功能下降速度越慢，这在女性参与者中更为突出[22]。此外高尿酸也可以缓解脑脊液Aβ1-42不利影响，同样针对女性参与者，在tau蛋白方面也得到了相同的结论[22]，因此高水平的血尿酸能延缓认知功能下降的速度，其与脑脊液生物学标志物(Aβ1-42和tau蛋白)既相互独立又相互联系。但是一个涵盖11项研究包括2708人的Meta分析[23]表明与对照组相比AD患者尿酸水平变化不大，同样Lai及Ahlskog等[24，25]的研究也得到了相似的结果。

2.2尿酸与VCIVCI是指由脑血管病危险因素(如高血压病、糖尿病和高脂血症等)、显性(如脑梗死和脑出血等)或非显性脑血管病(如白质疏松和慢性脑缺血)引起的从轻度认知损害到痴呆的一大类综合征，是导致痴呆的第二大原因。血管性认知功能障碍是目前唯一可以预防的认知功能障碍，如果能早期发现并预防，患者的某些症状是可逆的。脑卒中是导致血管性认知功能障碍的主要因素。2014的一篇Meta分析表明在矫正了其他脑血管病的危险因素以外，高尿酸能够增加脑卒中的发生率及卒中后死亡的风险[26]，且为脑血管病的独立危险因素[27]。研究表明高尿酸与高血压[28]、慢性肾脏病[29]、代谢综合征及糖尿病[30]、脑缺血[31]和脑动脉粥样硬化[32]有关，上述疾病既为脑血管病的高危因素，同时也促进认知功能障碍的发生。但是尿酸与血管性认知功能障碍确切关系仍各执一方。Schretlen等[33]研究发现血管性认知功能障碍患者血尿酸水平增加，而老年人血尿酸水平的增高增加了血管性认知功能障碍的发生率；Vannorsdall等[34]研究显示，尿酸水平增高与脑白质缺血及其导致的认知功能障碍有关系；Rotterdam市的一横断性研究[35]表明高尿酸与脑萎缩及认知功能下降有关。但是最近的一项Meta分析[36]表明，在既往存在心血管疾病的患者(表明血管负荷高)，较低的尿酸水平与10 y后更低的认知功能水平有关。台湾的一项纳入143511例(包括28769例痛风患者和114742例正常对照组)50岁以上人群的全国性队列研究[37]发现，对上述研究对象随访7 y得出痛风患者患痴呆(包括血管性及非血管性痴呆)的风险更低这一结论。Polidori等[38]通过研究血抗氧化剂(尿酸、维生素C、维生素E等)发现与正常对照组相比血管性认知功能障碍患者体内尿酸水平更低。

2.3尿酸与PDPD是仅次于AD的第二大神经退行性疾病，是黑质纹状体系统多巴胺神经功能受损所致多巴胺与乙酰胆碱平衡失调的一种慢性疾病。PD认知功能障碍是PD最常见的非运动症状之一[39]，PD认知功能障碍参照PD分型方法[40～42]，划分为PD轻度认知功能障碍(PD-MCI)和PD痴呆(PDD)两类。横断面研究[43]显示，PD-MCI患病率约为26.7%，而PD-MCI患者容易进展为PDD。已有研究表明氧化应激是PD的致病机制，作为体内最主要的生理性抗氧化剂尿酸，其水平降低可能是PD发生的危险因素，但血尿酸水平是否与PD认知障碍的发生有关，目前尚不清楚。

Annanmaki等[44]最早对尿酸与PD认知障碍的关系进行了研究，经过多元线性回归分析后发现尿酸水平降低与PD患者执行功能(主要是填图测验、规则转换卡测试和找相似性方面)障碍有关。对上述患者随访3 y，体内尿酸水平保持稳定的PD患者其认知功能下降速度较慢，他们由此推测体内尿酸具有潜在的神经保护机制，能延缓PD患者的进程[45]；Wang等[46]研究发现与无认知功能障碍的PD患者相比，存在认知功能障碍的PD患者其体内尿酸水平更低。然而González-Aramburu等[47]通过研究343例PD患者(其中72例存在认知功能障碍)，发现这些患者无论是否存在认知功能障碍，其体内血尿酸的浓度是相似的，从而认为血尿酸与PD认知功能障碍无明确的相关性；张玉虎等[48]研究得出血尿酸浓度降低与PD可能有关，与PD认知障碍可能无关。

3　展　望

综上，尿酸与认知功能障碍的研究有利于认知功能障碍患者的早期诊断与治疗，但是由于尿酸本身具有抗氧化性及促氧化性的双重特点，尿酸与认知功能障碍的关系尚无一致结论。分析结论不一的可能原因可能为为研究周期不够长、尿酸与其他物质在体内的相互作用和实验方法不一等。尿酸对认知功能障碍是否具有保护因素或者两者之间无相关性，尚需大量的临床研究来进一步证实。

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1003-2754(2016)07-0666-03

R749.1

2016-05-15；

2016-07-15

(吉林大学白求恩第一医院神经内科，吉林长春130021)

孙莉，E-mail：sjnksunli@163.com