红细胞分布宽度和中性粒细胞数/淋巴细胞数比值与原发性胆汁性肝硬化患者疾病预后的相关性

蔡林灵，颜海希，金高兵，李　俊

(浙江省台州医院检验科，临海 317000)

原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)是一种自身免疫性疾病，早期症状不明显，主要表现为梗阻酶,如碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶增高和抗线粒体抗体阳性，且常伴有其他自身免疫性疾病的临床表现和实验室指标的改变，因此早期PBC容易漏诊。红细胞分布宽度(red cell distribution width，RDW)是全血细胞分析中的常规检测指标，是一种用于描述血细胞大小异质性的参数，主要用于贫血诊断，近年来在炎症鉴别诊断方面常有进展。最近研究已发现，RDW是预测各种非血液学疾病如心血管疾病、肝脏疾病[1-3]、自身免疫性疾病[4]和癌症[5]的一种有效的诊断指标。中性粒细胞数/淋巴细胞数比值(neutrophil/lymphocyte ratio，NLR)是另一种全血细胞分析中检测炎症指标，并且在心血管疾病[6]、肝脏疾病[7]、自身免疫性疾病[8]和癌症[9]中都有报道。尽管RDW与NLR并不是一种疾病特异性的实验室指标，但是仍可作为疾病预后的预测指标。最近有研究发现RDW与干燥综合征的疾病活动度呈正相关[10]。本文回顾性分析PBC患者RDW和NLR升高与PBC疾病预后有一定联系。

对象与方法

对象

回顾性分析台州医院2006年1月至2014年12月54例诊断为PBC患者的临床资料，其中男性12例，女性42例；年龄23～84岁。健康对照组：同期体检者60例，男性12例，女性48例；平均年龄(55±5)岁。PBC诊断标准：(1)反映胆汁淤积的生化指标，如碱性磷酸酶等升高>6个月；(2)超声和(或)胆管造影检查示胆管正常；(3)血清抗线粒体抗体阳性；(4)血清抗线粒体抗体阴性者，肝穿刺病理学检查符合PBC改变[11-12]。排除标准：(1)其他自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等；(2)恶性肿瘤；(3)终末期肾功能衰竭、肝硬化、肝炎；(4)血液学疾病或者近3个月输过血；(5)近期感染或者贫血。PBC临床分期标准[13]：Ⅰ期为肝功能正常无症状期；Ⅱ期为肝功能异常无症状期；Ⅲ期为肝功能异常有症状期；Ⅳ期为肝硬化期。所有患者均知情同意。

方法

仪器与试剂：SYSMEX XE-2100血球分析仪。

标本采集：采集患者清晨空腹静脉血于含乙二胺四乙酸二钾(EDTA-K2)的真空采血管及促凝管中。所有受试者临床资料和实验室特征都从病历中提取。如果患者在研究期间不止一次住院，用其初次入院信息。

RDW检测：检测高、低2个浓度水平的质控品，确定结果在控后，将上述采集的标本在全自动血细胞分析仪上进行检测。

Mayo评分模型[14]：Mayo评分模型能精确地预测PBC患者疾病进展程度及判断疾病预后。公式为：R=0.871×ln[0.058×胆红素(μmol/L)]-2.53×ln[0.1×白蛋白(g/L)]+0.039×(年龄)+2.38×ln[凝血酶原时间(s)]+0.859×水肿积分。水肿积分：无水肿计0分，水肿可控制计0.5分，水肿难控制计1分。

NLR计算公式：NLR=中性粒细胞数/淋巴细胞数。

Child-pugh评分标准：Child-pugh评分是对于肝脏储备功能进行量化评估的分级标准，A、B、C三级，预示着三种不同严重程度的肝脏损害，胆红素：<34 μmol/L，计1分；34～51 μmol/L，计2分；>51 μmol/L，计3分。但在PBC或原发性硬化性胆管炎：总胆红素<68 μmol/L，计1分；68～170 μmol/L，计2分；>170 μmol/L，计3分。白蛋白：>35 g/L，计1分；28～35 g/L，计2分；<28 g/L，计3分。腹水：无，计1分；易控制，计2分；难控制，计3分。肝性脑病：无，计1分；轻(1～2级)，计2分；重(昏迷3～4级)，计3分。凝血酶原时间：延长 1～3 s，计1分；4～6 s，计2分；>6 s，计3分。将每例患者五项分值累加后定为：A级5～6分；B级7～9分；C级10～15分。

统计学处理

结　　果

两组受试者的一般情况

PBC患者与对照组的一般临床资料见表1。PBC患者淋巴细胞数、白蛋白、总胆红素及红细胞沉降率与健康对照组比较均增高，差异有统计学意义(P<0.05)。

PBC患者和健康对照组RDW与NLR比较

PBC患者RDW水平为(14.2±1.44)%，显著高于健康对照组的(12.8±0.53)%，差异有统计学意义(t=6.9，P<0.01)。PBC患者NLR水平为2.22(1.46～3.24)，显著高于健康对照组的1.6(1.29～2.06)，差异有统计学意义(U=1 057.5，P=0.004)(图1)。

RDW、NLR与PBC临床指标的相关性

Spearman相关性分析显示RDW与Mayo评分r=0.565，P<0.01。RDW与总胆红素呈正相关，r=0.719，P<0.01；与白蛋白呈负相关，r=-0.344，P=0.011；与其他指标，如碱性磷酸酶、凝血酶原时间不相关。NLR与Mayo评分呈正相关，r=0.274，P=0.04；与白蛋白呈负相关，r=-0.370，P=0.006；与其他指标，如总胆红素、碱性磷酸酶、凝血酶原时间无相关性(图2～4)。多元线性回归分析RDW、NLR、红细胞沉降率、CRP与Mayo评分之间的关系。结果显示R2=0.431，RDW与NLR是影响Mayo评分的主要因素。

表1　两组受试者临床资料Table 1　Clinical manifestations of the two groups

图1PBC患者及健康对照组RDW与NLR比较

Fig1Comparison of RDW and NLR between PBC patients and control group

图2RDW和NLR与Mayo评分的相关性

Fig2Correlations between RDW,NLR and Mayo Model

图3RDW与白蛋白、总胆红素的相关性分析

Fig3Correlations between RDW,NLR and total bilirubion

图4NLR与白蛋白的相关性分析

Fig4Correlations between NLR and CRP

表2　RDW与其他因素的多元线性回归Table 2　Multiple linear regression analysis between RDW and other factors

RDW:;NLR:;ESR:;CRP:

RDW及NLR与PBC患者疾病临床分期和Child-pugh分级间的相关性

PBC患者临床Ⅲ期RDW水平为(15.02±1.30)%，显著高于Ⅱ期的(13.15±0.96)%，P<0.01(图5)。Child-pugh分级中，B+C级RDW水平为(14.89±1.38)%，显著高于A级的(13.89±1.36)%，P=0.04(图6)。而NLR在临床Ⅱ期与Ⅲ期比较中及B+C级与A级比较中无差异。

讨　　论

本研究的主要结果是：(1)PBC患者中RDW和NLR增加；(2)RDW和NLR与PBC疾病预后呈正相关；(3)PBC患者疾病临床分期中越严重，RDW越高，RDW在Child-pugh分级 B+C级中比在A级中高。提示RDW和NLR都是评估PBC疾病预后的潜在指标。

图5PBC患者临床分期Ⅱ期及Ⅲ期RDW水平

Fig5RDW level of PBC patients with clinical stage Ⅱ and Ⅲ

图6PBC患者Child-pugh分级中RDW水平

Fig6RDW level of PBC patients with Child-pugh classification

本研究结果表明RDW在Ⅱ期为(13.15±0.96)%，Ⅲ期为(15.02±1.30)%，差异有统计学意义(P<0.01)。Child-pugh分级也说明，随着Child-pugh分级增加，RDW增加。且RDW与反映PBC患者预后的Mayo评分相关性分析和线性回归也说明RDW与PBC患者预后有一定的关系。这与国内一篇报道[15]一致。

与RDW类似，NLR也是血常规中的一种炎症指标。在各种炎性疾病，如败血症[16]和社区获得性肺炎[17]中性粒细胞计数升高已经被广泛接受。因此，推测NLR也许能更好地反映PBC的疾病活动，NIR已经在其他自身免疫性疾病[18-19]中被证实。与绝对中性粒细胞和淋巴细胞计数相比，NLR受其他因素如感染等,影响较小。

目前，PBC更依赖于临床症状、体征、自身抗体的检测、病理评估或影像学检查结果。与这些传统工具相比，RDW和NLR至少具有两个独特的优势。首先，这些常规的工具受临床医师经验影响很大，而RDW和NLR更加客观，且不容易受临床医师经验的影响。其次，RDW和NLR很容易获得，只需要血常规标本而不需要在临床实践中获得。因此，RDW与NLR受环境因素的影响较小，并且能反映一段较长时间的疾病状态。

本研究结果显示，PBC患者与健康对照组比较RDW和NLR增加。通过多元线性回归分析发现，在校准了两个与炎症有关的指标(红细胞沉降率与CRP)后，RDW和NLR是与Mayo评分独立相关的两个因素提示RDW和NLR是评估PBC疾病预后有用的指标。但与病情分期和Child-pugh分级，只有RDW随着疾病分期和分级的增加而增加，而NLR并没有随之增加。可能的原因为NLR是一个炎症指标，但有研究表明炎症水平与PBC患者病情分期并不在同一个水平上。而RDW可能并不是一个简单的炎症指标，如有报道称RDW升高是心力衰竭患者预后不良的危险因素之一[20]，RDW与肺癌转移有关[21]。这有待进一步的研究阐明RDW与PBC患者疾病预后关系的根本原因。

本研究有一定的局限性，它是一个以小样本为研究对象的回顾性研究。然而，在这样一个小样本的研究中，RDW、NLR与PBC患者预后间的相关性仍然能观察到，提示它们之间具有一定的相关。

总之，目前的研究表明PBC患者RDW和NLR明显增加，并与Mayo评分呈正相关，且RDW与PBC患者的临床分期和Child-pigh分级有一定的联系，但NLR与PBC患者的临床分期和Child-pigh分级并没有相关性。因此RDW可能被证明是用于估计PBC疾病预后有用的指标，而NLR可能只是一个与PBC患者Mayo评分相关的指标。

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