溴隐亭联合普萘洛尔治疗大鼠脑出血并发脑心综合征的实验观察

祝艳芳　杜业亮　仇学亮　孙川川　周俊研　王小雨

1)潍坊医学院研究生院　潍坊　261042　2)山东潍坊市人民医院脑科医院神经内科　潍坊　261021



溴隐亭联合普萘洛尔治疗大鼠脑出血并发脑心综合征的实验观察

祝艳芳1)杜业亮2)仇学亮1)孙川川1)周俊研1)王小雨1)

1)潍坊医学院研究生院潍坊2610422)山东潍坊市人民医院脑科医院神经内科潍坊261021

【摘要】目的探讨溴隐亭联合普萘洛尔对大鼠脑出血并发脑心综合征(CCS)时的心电图的变化及血浆中NO、皮质酮浓度变化的影响。方法采用大鼠自体股动脉血注入尾状核建立脑出血模型，连续监测大鼠造模后2 h标准Ⅱ导联心电图。将实验大鼠分为正常对照组、假手术组、CCS组、药物组，分别观察治疗12 h、3 d、7 d后各组大鼠CCS的发生率及血浆中NO、皮质酮水平的变化。结果药物组大鼠CCS的发生率可能降低；血浆NO、皮质酮水平在12 h时假手术组、CCS组、药物组较正常组明显升高。假手术组则快速恢复正常水平；CCS组、药物组则在3 d、7 d时逐渐下降，CCS组在各点时始终高于正常组；药物组NO水平在7 d低于正常组。结论溴隐亭联合普萘洛尔通过影响大鼠血浆中NO、皮质酮的变化，可能降低应激状态下NO、皮质酮的水平，减少大鼠急性脑出血并发CCS的发生。

【关键词】急性脑出血；脑心综合征；溴隐亭；普萘洛尔；NO；皮质酮

脑心综合征(cerebral-cardiac syndrome，CCS)是指原无冠心病及心电图异常改变，由于急性脑病，如脑卒中、急性颅脑外伤等累及丘脑下部、脑干、自主神经系统导致心血管功能障碍，发生的类似心律失常、心肌缺血、急性心肌梗死或心力衰竭等的一组症状，异常心电图可随脑血管病的好转而恢复[1-2]。急性脑出血并发CCS有起病急、进展快、病死率高的特点，有研究显示血浆NO、皮质酮在脑心综合征的发生发展中起重要作用。我们通过大鼠自体股动脉取血注入尾状核建立脑出血致CCS模型，监测溴隐亭联合普萘洛尔对大鼠血浆中NO、皮质酮浓度变化的影响。

1材料与方法

1.1材料(1)实验动物：成年雄性Wistar大鼠购自济宁市鲁康动物饲料经销中心，平均体质量200～280 g，鼠龄约60 d，共40只。(2)实验仪器：大鼠脑立体定位仪、50 μL微量进样器。(3)实验试剂：大鼠皮质酮、NO试剂盒(上海浩本生物科技有限公司提供)。(4)实验药物：溴隐亭(Novartis Farma S.p.A生产，2.5 mg/片)、普萘洛尔(山西云鹏制药有限公司生产，10 mg/片)。

1.2模型制备所有大鼠连接心电图，心电图异常者剔除。(1)采用大鼠自体股动脉血50 μL注入尾状核方法复制急性脑出血模型。(2)术后对大鼠进行行为学监测，应用Berderson评分法≥1分为脑出血造模成功)，动态监测Ⅱ导联标准心电图2 h，选择有心电图异常(心律失常、ST段压低、T波改变、出现U波等)的大鼠脑心综合征模型(除去模型中窦性心率过缓的大鼠)。

1.3分组及给药具体方法[4]：将大鼠分为4组，每组10只。(1)正常对照组：不进行任何手术，常规饲养；每日灌服生理盐水1.5 mL一次；(2)假手术组：参照脑出血模型的方法操作，微量进样器注入50 μL的生理盐水，术后常规饲养，每日灌服生理盐水1.5 mL一次；(3)CCS组：建立脑心综合征模型，术后常规饲养，每日灌服生理盐水1.5 mL一次；(4)药物组：建立心综合征模型，术后常规饲养，给予溴隐亭(1 mg/kg)和普萘洛尔(10 mg/kg)溶于生理盐水1.5 mL中灌服，1次/d。

1.4样品采集与处理各组大鼠于12 h、3 d、7 d点时，分别腹腔麻醉、固定，监测大鼠的标准Ⅱ导联心电图，取股动脉血1 mL，在室温下(18～25 ℃)静置，置入离心机(3 000 r/min)离心10 min，取上清液，密封置于-40 ℃冰箱中集中待测。采用ELISA法测定大鼠血浆中NO、皮质酮水平。

2结果

(1)12 h、3 d、7 d时，CCS组心电图异常大鼠分别是8、4、1；药物组分别是6、4、0，总体上CCS组异常率可能高于药物组。(2)血浆NO、皮质酮水平在12 h时假手术组、CCS组、药物组较正常组明显升高(P<0.05)。假手术组则快速恢复正常水平；CCS组、药物组则在3 d、7 d时逐渐下降(P<0.05)，CCS组在各点时始终高于正常组(P<0.01)；药物组中皮质酮、NO在3 d、7 d时比CCS组下降较快(P<0.05)；药物组NO水平在7 d时低于正常组。大鼠NO、皮质酮水平见表1、表2。

表1　4组血浆大鼠皮质酮水平比较　

注：同一时点，与正常组比较，*P<0.05，**P<0.01；与假手术组比较，△P<0.05，△△P<0.01；与药物组比较，☆P<0.05，☆☆P<0.01

表2　4组血浆大鼠NO水平比较　

注：同一时点，与正常组比较，*P<0.05，**P<0.01；与假手术组比较，△P<0.05，△△P<0.01；与药物组比较，☆P<0.05，☆☆P<0.01

3讨论

目前脑心综合征的发病机制尚未完全明确，国内外主要认为有以下几个方面[3-4]：(1)急性脑出血可以导致颅内高压，严重时累及脑干、下丘脑等植物神经中枢，交感-肾上腺髓质系统活动增强，儿茶酚胺类合成增加，内因子和应激性类固醇分泌，导致各种心律失常及冠状动脉痉挛、缺氧、心肌缺血等。(2)心血管的运动中枢在脑干下部，其功能受损直接可出现心功能障碍的表现。(3)也可能与脑出血后各种并发症(如电解质紊乱、高凝状态或血液浓缩等)和应用甘露醇等药物脱水降颅压加重了心脏的负荷，诱发心肌缺氧、心功能不全等有关。

皮质醇是一种类固醇类激素，由肾上腺皮质分泌，在大鼠体内主要以皮质酮的形式存在。脑出血时，皮质醇的浓度可在2 h内迅速升高，其机制为[5]：(1)脑组织破坏造成下丘脑等的损害，垂体ACTH分泌增多，反馈作用减弱，皮质醇升高；(2)脑组织损伤后，神经介质向周围血管释放，导致儿茶酚胺或5-HT促使ACTH分泌；(3)急性脑出血时免疫反应被激活，后者可激活下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴，皮质醇增加。在脑血管病急性期，NO升高是由机体通过自身反馈诱导型NOS含量增加所致[6]。研究认为，NO有双向作用，既可通过改善脑血流供应保护损伤的脑组织，也可产生神经毒性，或抑制DNA合成，导致细胞程序性死亡，使边缘组织向梗死发展[7]。正常情况下皮质醇、NO保持动态平衡状态，参与各种机体的生理及病理过程，是经典的应激状态反应指标，随着脑出血的好转，异常的皮质醇、NO也可得到纠正。

虽然本实验研究例数较少，CCS的发生率缺乏有效的统计学数据，但仍足以看到溴隐亭联合普萘洛尔干预治疗后CCS发生率的减轻趋势。在脑心综合征急性期，皮质酮、NO释放失去平衡，处于病理性升高状态，本实验显示皮质酮、NO在假手术组有短暂的升高，很快降至正常水平，是一种短期内的应激反应，说明发生CCS时机体的应激状态较单纯脑出血更为明显；药物组中皮质酮、NO在3 d、7 d时比脑心综合征组下降较快(P<0.05)。β受体阻滞剂[8]尤其是普萘洛尔有较好的渗透性和亲脂性，更容易通过血脑屏障，能有效降低血中儿茶酚胺浓度，降低新陈代谢率，降低心率，减少心输出量和外周阻力，使其他器官、组织的血流下降，却并不明显降低脑血流量，临床上可用来作为控制交感神经兴奋的首选药物。而溴隐亭是多巴胺受体激动剂，通过激动多巴胺受体，抑制IL-6的活性降低ACTH水平，进而达到控制交感神经过度兴奋的目的[9]。已有临床研究表明[10]，溴隐亭联合普萘洛尔对中枢神经损害所致的交感神经过度兴奋综合征有治疗效果。CCS早期给予普萘洛尔联合溴隐亭治疗，可能通过降低交感神经的兴奋性，对纠正皮质酮、NO的平衡失调起到一定影响，从而能稳定丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能，减轻脑出血后CCS的发生与发展。

4参考文献

[1]胡维铭，王维治.神经内科主治医生1000问(4版)[M].北京:中国协和医科大学出版社，2011:443.

[2]Furio C，Andrea B，Massimo S，et al.Prognostic implications of rightsided insular damage，cardiac autonomic derangerment， and arrhythmias after acute ischemic stroke[J].Stroke，2005，36:1 710.

[3]许志强，蒋晓江.脑心综合征发生机制的实验研究[J].脑神经杂志，2002，10(6)：326-329.

[4]赵卫东，候红霞.急性脑血管疾病合并脑心综合征的临床分析[J].中国实用神经疾病杂志 2010，11(13):66-67.

[5]陶双友，刘茂才，冯学功，等.脑脉Ⅱ号胶囊对脑出血致脑心综合征大鼠血浆皮质醇的影响[J].中国中医急症，2005，6(14)：558-559.

[6]杜业亮，王纪佐.脑梗死并发脑心综合征患者血浆ET、NO含量的动态变化及意义[J].中国神经医学杂志，2004，9(3)：339-341.

[7]Laufs U，Gertz K，Dirnagl U，et al.Rosuvastatin，a new HMG-CoA reductase inhibitor， upregulates endothelial nitric oxide synthase and protects from ischemic stroke in mice[J].Brain Res，2002，942(1/2):23-30.

[8]王岩，闫丽儒，纪辉，等.β受体阻滞剂对急性期实验性脑出血大鼠的神经保护作用[J].中风与神经疾病杂志，2010，8(27):679-682.

[9]Russo RN，O'Flaherty S.Bromocriptine for the management of autonomic dysfunction after severe traumatic brain injury Paediatr[J].Child Health，2000，36(3):283-285.

[10]谢翠英，许汪斌.阵发性交感神经过度兴奋的治疗进展[J].临床合理用药，2012，9(5):166-167.

(收稿2015-04-20)

【中图分类号】R-332

【文献标识码】A

【文章编号】1673-5110(2016)05-0031-02