前列地尔和神经妥乐平联合连续硬膜外阻滞治疗红斑性肢痛症

冉菊红　王艳萍　马民玉

郑州大学第一附属医院麻醉科　郑州　450052



前列地尔和神经妥乐平联合连续硬膜外阻滞治疗红斑性肢痛症

冉菊红王艳萍马民玉△

郑州大学第一附属医院麻醉科郑州450052

【摘要】目的评价前列地尔和神经妥乐平联合连续硬膜外阻滞治疗红斑性肢痛症的疗效。方法选择我院2010-01—2014-04住院治疗的下肢受累的红斑性肢痛症患者22例，给予前列地尔10 μg和神经妥乐平7.2 IU静脉输注，1次/d，治疗12 d；同时连续硬膜外腔泵注：罗哌卡因250 mg+芬太尼0.2 mg+0.9%氯化钠稀释至100 mL，背景输注速率2 mL/h，PCA剂量0.5 mL/次，锁定时间15 min，治疗10 d，前4 d泵内另加地塞米松5 mg。记录治疗前和治疗第2、5、8和12天患者的视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)、ES情绪评分(emotional scale，ES)和汉密尔顿焦虑评分(Hamilton anxiety scale，HAMA)，并在治疗第12天评定治疗效果。同时观察治疗期间的不良反应。结果与治疗前比较，治疗后第2、5、8和12天的VAS评分、ES情绪评分和HAMA均明显下降(P<0.05)，总有效率为90.91%。治疗期间未见明显的不良反应。结论前列地尔和神经妥乐平联合连续硬膜外阻滞治疗红斑性肢痛症安全、有效。

【关键词】红斑性肢痛症；前列地尔；神经妥乐平；阻滞；硬膜外

红斑性肢痛症是一种少见的植物神经系统疾病，以四肢末端间歇性烧灼样疼痛、水肿、红斑以及温度升高为主要特征，当肢体下垂或受热时诱发或加重，抬高患肢或处于低温环境可使症状缓解或减轻。目前致病机制不清，尚无特效的治疗方法，该病反复发作，严重者因继发肢端严重感染、溃疡、坏疽而截肢，有患者难以忍受剧烈疼痛而自杀，给患者及其家人身心带来严重的伤害。本研究拟评价前列地尔和神经妥乐平联合连续硬膜外阻滞治疗红斑性肢痛症的疗效和安全性，为临床上治疗红斑性肢痛症提供参考。

1资料与方法

1.1一般资料选择我院2010-01—2014-04住院治疗的下肢受累的红斑性肢痛症患者22例，男 7例，女15例，年龄13～50岁，体质量41～73 kg，身高152～178 cm，ASAⅠ～Ⅲ级。实验室检查血常规、生化全套、类风湿因子、自身免疫抗体谱正常，双下肢动静脉超声、肌电图及腰骶椎磁共振平扫加增强检查均正常。本研究经本院伦理委员会批准，所有患者或家属均签署知情同意书。

1.2诊断标准红斑性肢痛症的诊断采用汤姆生诊断标准[1]：肢端的烧灼样疼痛，疼痛遇热加重，疼痛遇冷缓解，受累皮肤红斑，受累皮肤温度升高。

1.3治疗方法入院后给予:前列地尔10 μg(本溪恒康制药有限公司，5 μg/支/1 mL)加0.9%氯化钠稀释至250 mL静脉输注，1次/d；神经妥乐平7.2 IU(日本脏器制药生产，3.6 NU/支/3 mL)加0.9%氯化钠稀释至100 mL静脉输注，1次/d；治疗12 d；连续硬膜外腔泵注给药：左侧卧位选择L3-4间隙，局麻下穿刺成功后回抽无脑脊液和血液，向尾端置入硬膜外导管，接PCA病人自控镇痛泵(珠海福尼亚医疗设备有限公司)，药液配方：罗哌卡因250 mg(AstraZeneca公司，瑞典，100 mg/支/10 mL)+芬太尼0.2 mg(宜昌人福药业有限责任公司，0.1 mg/支/2 mL)+0.9%氯化钠稀释至100 mL，背景输注速率2 mL/h，PCA剂量0.5 mL/次，锁定时间15 min。将镇痛泵与导管连接处、镇痛泵加药口处双层敷料帖严密包裹，每2天换药1次，重新配制药液并更换镇痛泵。前4 d泵内另加地塞米松5 mg，共治疗10 d。

1.4观察指标及疗效评定分别在治疗前(T0)、治疗第2、5、8和12天(T1-4)观察并记录患者的疼痛强度评分(visual analogue scale，VAS)、ES情绪评分(emotional scale，ES)和汉密尔顿焦虑评分(hamilton anxiety scale，HAMA)，并在治疗第12天评定治疗效果。疗效判定标准[2]：临床治愈：症状全部缓解；显效：症状缓解>50%；有效：症状缓解<50%；无效：治疗后症状无改善。

2结果

患者平均年龄(32±10.1)岁，体质量(59±8.7)kg，身高(162±6.1)cm。T0时VAS评分为7.5±1.2，ES情绪评分为8.1±1.2，HAMA焦虑评分为13.3±4.9，前7项得分占总分的95%，属精神性焦虑。与T0时比较，所有病人T1-4时VAS评分、ES情绪评分和HAMA焦虑评分均降低(P<0.05)。见表1。在治疗第12天(T4)进行疗效评价：临床治愈2例(9.09%)，显效11例(50.00%)，有效7例(31.82%)，无效2例(9.09%)，总有效20例(90.91%)。无明显的全身性不良反应。

表1　各时点VAS评分、ES情绪评分和HAMA焦虑

注：与T0时比较，▲P<0.05

3讨论

Graves于1834年首次描述了红斑性肢痛症。后来，Michiels和Drenth根据是否对阿司匹林治疗有反应性和是否存在相伴的疾病将这种临床综合征分为红斑性肢痛(erythromelalgia，EMA)或称血小板增高的红斑性肢痛(erythromelalgia in thrombocythemia)、原发性红热痛(primary erythermalgia，PETA) 和继发性红热痛(secondary erythermalgia，SETA)3种不同临床类型。红斑性肢痛症的发病率为0.25/100 000～1.3/100 000[3]。

EMA的病因在于血小板的升高，血小板介导了血管的炎症及血栓[4]。SETA是由于药物、中毒(误食毒蘑菇及汞中毒等)或其他疾病所引起。常继发于红细胞增多症、白血病，系统性红斑狼疮、脉管炎及糖尿病等疾病。PETA是一种常染色体显性遗传的疾病，其致病基因位于2号染色体2q24.3的SCN9A基因[5]，SCN9A主要在背根神经节、周围神经系统的感觉和交感神经中表达，主要与痛觉感受有关。SCN9A基因突变使得a亚单位出现蛋白质构象的变化，导致钠离子通道功能异常，使产生动作电位的总体阈值降低，患者对于痛觉的敏感性增强，痛域降低，呈现持续兴奋导致长时间剧痛的发生[6]。

原发性红斑性肢痛症的具体发病机制至今尚不清楚，大多数学者认为由于局部微血管循环障碍所引发，患者由于肢端微血管动静脉分流，温度调节的血流增加，营养的血流减少，导致患处皮温升高，皮肤新陈代谢加快，血管耗氧量增加，引起组织缺氧；小动脉扩张，皮肤充血，患处表现为红肿，皮温升高及烧灼样疼痛[7]。也有学者认为与神经系统疾病有关，患处及周围的传出神经纤维减少，神经纤维功能减弱，使得患者在患处对热的感觉阈值增高，而对冷的感觉阈值则降低，且对痛觉敏感性增强[8]。也有学者认为本病与钙离子通道阻塞或钠离子通道异常有关[9]。

虽然PEM的治疗方法多样，但目前尚无疗效确切的治疗方案，临床上除教育患者调整生活方式，避免诱发因素外，还通常会选择几种药物或方法同时治疗。教育患者急性期应卧床休息，抬高患肢，宜应用风扇、空调等降温方式，谨慎应用冰水浸泡或冰块降温，因为长时间的浸泡或冰敷可引起皮肤溃疡和坏死。本研究结果显示，治疗后患者临床症状较治疗前有显著改善，总有效率90.91%。前列地尔通过调节腺苷环化酶和磷酸二酯酶活性，激活依赖环磷酸腺苷的一系列蛋白酶，使血管扩张；抑制血小板黏附和聚集、降低血液黏度，有效改善组织的血液供应；增加Na+-K+-ATP酶的活性，增加神经细胞内肌醇含量，增加红细胞变形能力，从而改善微循环，增加末梢血流量，改善末梢神经所需的氧气和营养供应[10]。神经妥乐平通过调节去甲肾上腺素能系统及5-羟色胺能系统功能，激活体内的疼痛下行抑制系统而发挥镇痛作用；抑制缓激肽释放，缓解化学刺激，减轻局部水肿；通过使血小板聚集性正常化而改善微循环、扩张外周血管的作用；同时具有促进神经修复及调节免疫功能的作用[11]。黄望强等[12]报道利多卡因和美西律可以阻断钠通道，缩短动作电位持续时间，降低频率和稳定参与疼痛放电的神经元，对难治性红斑肢痛症有效。本研究应用罗哌卡因亦可稳定神经膜电位、降低膜对钠离子的通透性以及阻断神经冲动的传导。糖皮质激素具有抗炎、膜稳定作用，可抑制炎症介质的合成及活性，降低毛细血管通透性，减轻炎症、水肿；具有改变神经肌肉接点和神经传导的电生理作用，并可通过阻滞疼痛C纤维传导产生麻醉样作用。D'Angelo等[13]应用硬膜外腔导管注射麻醉药和阿片类药物后，患者症状得到改善，其结果与本研究一致。另外，严重的疼痛往往伴随焦虑和抑郁，本研究结果显示治疗后患者ES情绪评分和HAMA焦虑评分较治疗前明显减小。本研究患者对药物的耐受性良好，无明显的全身性不良反应。

总之，红斑性肢痛症是一种少见的难治疗疾病，在调整生活方式，避免诱发因素的基础上，采用前列地尔和神经妥乐平联合硬膜外应用罗哌卡因治疗安全、有效。

4参考文献

[1]Mork C，Kvernebo K.Erythromelalgia-a mysterious condition[J].Arch Dermatol，2000，136(3):406-409.

[2]Poterucha TJ，Weiss WT，Warndahl RA，et al.Topical amitriptyline combined with ketamine for the treatment of erythromelalgia:a retrospective study of 36 patients at mayo clinic[J].J Drugs Dermatol，2013，12(3):308-310.

[3]Reed KB，Davis MD.Incidence of erythromelalgia: a population-based study in Olmsted County，Minnesota[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，2009，23(1):13-15.

[4]Michiels JJ，Drenth J.Classification and diagnosis of erythromelalgia and erythermalgia[J].Int J Dermatol，1995，34(2)97-100.

[5]Yang Y，Wang Y，Li S，et al.Mutations in SCN9A encoding a sodium channel alpha subunit in patients with primary erythermalgia[J].J Medgenet，2004，41(3):171-174.

[6]杨晨颖，王克威.电压门控钠通道Nav1.7与痛信号的产生[J].生物科学进展，2007， 38(4):351-354.

[7]Kalgaard OM，Clausen OP，Mellbye OJ，et al.Nonspecific capillary proliferation and vasculopathy indicate skin hypoxia in erythromelalgia[J].Arch Dermatol，2011，147(3): 309-314.

[8]Orstavik K，Mork C，Kvermebo K，et al.Pain in primary erythromelalgia-a neuropathic component[J].Pain，2004，110(3):531-538.

[9]Ceulemans BP，Claes LR， Lagae LG，et al.Clinical correlations of mutations in the SCN1A gene: from febrile seizures to severe myoclonic epilepsy in infancy[J].Pediatr Neurol，2004，30(4):236-243.

[10]田志强，姜炎，牛延良，等.牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物与前列地尔治疗糖尿病周围神经病临床研究[J].中国疼痛医学杂志，2012，18(12):762-764.

[11]兰培丽，郭谣，孟凌新.椎旁阻滞联合牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物治疗带状疱疹神经痛的疗效观察[J].中国疼痛医学杂志，2012，18(1):32-35.

[12]黄望强，王俊秋，段德鉴.盐酸利多卡因联合美西律治疗难治性红斑肢痛症1例[J].实用医学杂志，2012，28(19):3 177.

[13]D'Angelo R，Cohen IT，Brandom BW.Continuous epidural infusion of bupivacaine and fentanyl for erythromelalgia in an adolescent[J].Anesth Analg，1992，74(1):142-144.

(收稿2015-05-23)

【中图分类号】R747.4

【文献标识码】A

【文章编号】1673-5110(2016)05-0040-02

通讯作者：△马民玉，E-mail:mminyu@126.com

基金项目：郑州大学第一附属医院院内青年基金