不同剂量美常安对溃疡性结肠炎患者维持治疗的临床对比研究

王 玮， 张 露， 占义军， 莫慧琴

湖北省襄阳市中心医院&湖北文理学院附属医院 1.消化内科；2.重症医学科，湖北 襄阳 441021

不同剂量美常安对溃疡性结肠炎患者维持治疗的临床对比研究

王 玮1， 张 露2， 占义军1， 莫慧琴1

湖北省襄阳市中心医院&湖北文理学院附属医院 1.消化内科；2.重症医学科，湖北 襄阳 441021

目的 比较小剂量和标准剂量美常安对溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)患者维持治疗的疗效及安全性。方法 选取2012年6月-2013年12月于湖北省襄阳市中心医院就诊的UC缓解期患者98例，随机分为3组：美沙拉嗪组，口服美沙拉嗪缓释颗粒1.5 g/d；小剂量美常安组，口服美常安750 mg/d；标准剂量美常安组，口服美常安1 500 mg/d。所有患者随访6个月，观察并记录维持缓解时间、不良反应情况，所有患者复查肠镜并记录UC活动度积分和病理组织学积分。结果 三组患者UC复发率、维持缓解时间、肠镜活动度积分及病理组织学积分差异均无统计学意义(P>0.05)。结论 小剂量美常安在UC患者维持治疗中是安全、有效的。

溃疡性结肠炎；肠道菌群；益生菌；美常安

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一种病因和发病机制尚不清楚的慢性非特异性炎症性肠病，主要症状为反复性腹泻、腹痛、黏液脓血便并伴有不同程度的全身症状。目前的研究认为其发病与遗传因素、环境因素、免疫因素、肠道菌群失调有关[1]。随着微生态学及分子生物学的发展，目前越来越多的研究表明肠道菌群多样性的减少及失调与肠黏膜炎症间存在一定的相关性[2]。临床研究证实了益生菌在UC的治疗及维持缓解中的确切疗效[3]。但目前对益生菌在临床中的用药种类、剂量、时间和不同疾病状态的药物调整尚没有统一的标准。本研究的目的在于评价国内常用益生菌药物美常安不同剂量对UC患者维持治疗的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取湖北省襄阳市中心医院2012年6月-2013年12月门诊及住院患者98例，男46例，女52例，年龄22～66岁，平均年龄(32.0±4.8)岁。所有患者就诊时均诊断为轻、中度UC，经治疗进入缓解期后纳入研究。诊断标准参照2007年中华医学会消化分会《对我国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见》[4]的轻、中度UC相关诊断标准，Mayo指数<2分为缓解期。

1.2 方法

1.2.1 实验设计：将所有患者随机分为三组，美沙拉嗪组(A组)，32例，给予美沙拉嗪缓释颗粒1.5 g/d，3次/d；小剂量美常安组(B组)，33例，给予美常安750 mg/d，3次/d;标准剂量美常安组(C组)，33例，给予美常安1 500 mg/d，3次/d，所有药物均为口服(见表1)。所有患者随访6个月，观察并记录患者服药情况、维持缓解时间和不良反应发生情况；UC复发患者立即行肠镜检查，未复发患者随访6个月后行肠镜检查，肠镜检查全结肠并在病变明显部位取活检行病理组织学检查。

1.2.2 随访终点及评价标准：以患者复发、出现严重不良反应为随访终点，UC未复发及未出现严重不良反应患者以6个月为随访终点。复查肠镜时根据内镜下UC活动度分级标准记录积分[5]：0级为黏膜正常，0分；Ⅰ级为黏膜充血，血管模糊，1分；Ⅱ级为黏膜有接触性出血，2分；Ⅲ级为黏膜有自发性出血，3分；Ⅳ级为黏膜可见大小不等的溃疡，4分。病理组织学检查根据病理组织学分级标准记录积分[6]：0级为黏膜固有层无中性白细胞浸润，0分；Ⅰ级为黏膜固有层有少量中性白细胞浸润(<10个/HPF)，累计少量隐窝，1分；Ⅱ级为黏膜固有层有明显中性白细胞浸润(10～50个/HPF)，累计50%以上隐窝，2分；Ⅲ级为黏膜固有层有大量中性粒细胞浸润(>50个/HPF)，伴隐窝脓肿，3分；Ⅳ级为固有层明显急性炎症伴溃疡形成，4分。

表1 三组患者的一般资料

2 结果

2.1 三组患者维持缓解时间及复发率的比较A组维持缓解天数均值为(168.4±36.3)d，B组为(169.6±30.9)d，C组为(176.1±18.8)d，三组比较，差异无统计学意义(P=0.528)；A组复发率为12.5%(4/32)，B组为15.2%(5/33)，C组为9.1%(3/33)，三组比较，差异无统计学意义(P=0.753)。

2.2 肠镜及病理组织学检查比较A组肠镜检查活动度积分均值为(1.6±0.52)分，B组为(1.8±0.42)分，C组为(2.1±0.71)分，三组比较，差异无统计学意义(P=0.863)。A组病理组织学积分均值为(1.6±0.31)分，B组为(1.9±0.42)分，C组为(2.1±0.28)分，三组比较，差异无统计学意义(P=0.481)。

2.3 不良反应A组5例患者出现恶心、呕吐症状，症状均较轻，自行缓解；B组、C组未见明显不良反应发生。

3 讨论

人体内肠道菌群数量庞大，达400～500个菌种，数量约1014个，这些细菌维持着肠道正常结构和生理功能、拮抗病源微生物的定植、调控肠道免疫功能[7]。肠道菌群的稳定状态被打破可导致生理状态转变为病理状态。目前，UC与肠道菌群的关系成为研究热点。动物研究中，实验性结肠炎动物模型均是在肠道有菌环境时发生，将T细胞受体(TCR)αβ基因缺陷小鼠置于无菌环境中不会出现结肠炎[8]，而给予白细胞介素-10(IL-10)基因缺陷无菌小鼠粪肠球菌后可诱发结肠炎[9]，提示肠道菌群在结肠炎发病中的必要性。目前没有证据表明UC与特定的病原微生物有关[10]，但越来越多的研究证实UC患者肠道菌群生态多样性的减少及失调与肠黏膜炎症之间存在一定的相关性[2，11]。

益生菌是人体自身具有的，对宿主无致病性，能定植于肠道上皮并可在肠腔内繁殖，能够产生抗菌物质，调节免疫反应，对宿主代谢产生影响的微生物群[12]。多个研究已经证实了益生菌在UC的诱导缓解和维持治疗中的作用。Sang等[13]对纳入标准的13个随机对照实验的Meta分析发现，使用益生菌具有明显诱导缓解和维持UC的作用。Shen等[3]的Meta分析得出同样的结论。益生菌防治UC的可能机制包括：(1)益生菌通过生物拮抗作用直接抑制病原菌的生长和侵袭[14]；(2)加强肠道上皮的屏障功能，减轻病原体和肠毒素对肠黏膜的侵袭；(3)调节肠黏膜免疫功能，抑制炎症反应[15]。

益生菌制剂种类繁多，在UC的治疗中缺乏统一的标准。美常安是一种常用的肠道菌群调节剂，每250 mg美常安中含屎肠球菌4.5×108个、枯草杆菌5.0×107个，其在UC治疗及维持缓解中的作用已得到多个研究的肯定[16-17]。关于益生菌在维持治疗中使用剂量的研究较少。本研究使用不同剂量的美常安用于UC维持治疗，同时与美沙拉嗪治疗组进行对比，结果显示小剂量的美常安在UC维持治疗中的复发率与标准剂量美常安组及美沙拉嗪组无显著性差异，这提示小剂量的美常安即可在UC维持治疗中发挥明显作用。在肠镜积分与病理组织学积分方面三组间比较无显著性差异，且积分均值较低，提示美常安可促进UC患者肠黏膜愈合。

目前大多数研究认为益生菌是一种毒副作用较少的制剂。但有研究报道益生菌可导致肝脓肿与菌血症[18]。Conen等[19]也报道了益生菌导致颈椎硬膜外脓肿及咽喉脓肿。益生菌导致严重不良反应的机制尚不清楚。益生菌对肠黏膜有较好的黏附能力，细菌数量的增多有可能导致细菌移位[20]。这可能是严重不良反应发生的原因。虽然益生菌治疗过程中严重不良反应发生较少，但仍值得重视，尤其对于需要长期服药的UC患者。本研究提示小剂量的益生菌在维持治疗中有较好的疗效，这在一定程度上可减少不良反应的发生。

益生菌价格低廉、不良反应少，在对UC维持治疗中可减轻患者经济负担，提高依从性。小剂量美常安在UC的维持治疗中是安全、有效的，有较好的应用前景，但仍需大样本数据的支持，为临床应用提供依据。

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(责任编辑：王豪勋)

Therapeutic effect of different dose Medilac-S on the maintenance of remission in ulcerative colitis

WANG Wei1, ZHANG Lu2, ZHAN Yijun1, MO Huiqin1

1.Department of Gastroenterology; 2.Department of Intensive Care Unit, Xiangyang Central Hospital & Affiliated Hospital of Hubei College of Arts and Science, Xiangyang 441021, China

Objective To compare the therapeutic effect and safety of standard-dose and low-dose Medilac-S on the maintenance of remission in ulcerative colitis (UC). Methods Ninety-eight patients diagnosed as UC in remission were recruited and divided into 3 groups: Mesalazine group

Mesalazine 1.5 g/d; low-dose Medilac-S group received Medilac-S 750 mg/d; standard-dose Medilac-S group received Medilac-S 1 500 mg/d. The study lasted for 6 months and patients were assessed by clinical and endoscopic activity indices by histology as well. Results There was no difference in relapse rate, relapse-free time, endoscopic activity indices and histology indices among 3 groups (P>0.05). Conclusion Low-dose Medilac-S is effective and safe in maintaining remission in patients with UC.

Ulcerative colitis; Intestinal bacteria; Probiotics; Medilac-S

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.01.015

王玮，硕士，主治医师，研究方向：炎症性肠病的临床研究。E-mail：xiangyangwangw@163.com

张露，硕士，主治医师，研究方向：肠道疾病的临床研究。E-mail：725703@qq.com

R574.62

A

1006-5709(2016)01-0059-03

2014-03-02