肠道菌群在肠易激综合征中的病理生理作用

朱孟华，史立军

1.哈尔滨医科大学，黑龙江 哈尔滨 150000； 2.哈尔滨医科大学附属第一医院消化内科

肠道菌群在肠易激综合征中的病理生理作用

朱孟华1，史立军2

1.哈尔滨医科大学，黑龙江 哈尔滨 150000； 2.哈尔滨医科大学附属第一医院消化内科

肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)是一种功能性肠道疾病。其病因是多因素的，如社会心理因素、遗传或环境因素、脑肠轴功能失调、肠道运动障碍、内脏敏感性增高及肠道菌群的改变等。肠道菌群在IBS发病中起重要作用，包括肠道菌群的组成或其代谢活性的变化，激活黏膜免疫和炎症，导致肠道通透性增加和黏膜屏障功能受损，引起肠道感觉运动功能失调和脑肠轴功能紊乱。本文就肠道菌群在IBS的病理生理学上的重要作用作一概述。

肠易激综合征；肠道菌群；通透性

肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)是一种功能性肠道疾病，其特点是腹痛或不适，排便后症状减轻，并伴有排便习惯的改变，如腹泻或便秘，不能由结构、生化或代谢异常来解释。IBS的症状由内脏敏感性升高、肠道运动功能障碍、遗传或环境因素、心理因素、脑肠轴功能失调所致。除了这些因素，细菌感染、肠道免疫功能失调及慢性低度肠黏膜炎症都被认定是其发病机制，其中，肠道菌群可能发挥着重要作用，肠道菌群有助于人类适应其生存环境，有助于器官结构生长发育，参与营养代谢和诱导免疫[1]，但其在IBS中的作用并未完全阐明。

肠道菌群是微生物栖息在肠道的一个复杂的生态系统的总称[2]。在人的肠道里，这个生态系统包括1 000个以上的微生物种类，由1 014个细胞组成[3]。肠道菌群对维护个人健康，包括胃肠道的正常功能是必不可少的。它有助于营养物质的消化和吸收，并产生各种有益的化合物，如短链脂肪酸(short-chain fatty acid,SCFA)，SCFA黏附在消化道黏膜表面，阻挡病原微生物的入侵，能产生免疫反应，与上皮细胞层的组成成分相互影响，也可以影响肠上皮细胞的增殖、分化和肠道免疫系统的发育[4]。

1 脑肠轴的改变

肠道菌群的改变受大脑功能的影响,菌群改变反过来也可以影响大脑的功能。有证据表明IBS患者常伴有心理障碍，如焦虑或抑郁, 有心理压力的人更容易患上感染后IBS(post-infections IBS, PI-IBS) 。肠道菌群、脑肠轴之间的联系是一个假设存在的双向调节，是一个自我平衡的网络。

动物研究显示肠道菌群影响大脑发育。在无菌小鼠的大脑功能障碍报道中，轻微的压力改变可以引起下丘脑-垂体过强的反应，导致大脑化学物质和记忆发生变化，使海马发育受损[5]。大脑的化学物质和行为也受到肠道菌群改变的影响,肠道菌群与大脑可以通过神经、新陈代谢、免疫或内分泌途径相互沟通[6]。肠道菌群可以影响大脑神经递质如去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺的分泌, 激活下丘脑-垂体-肾上腺轴也被认为参与了脑肠轴。一项研究显示，脑功能和行为变化与细菌的代谢产物如SCFA和色氨酸代谢产物密切相关[7]。同样,肠道菌群受到来自中枢神经系统对压力或心理障碍的反应产生信号的影响。压力可以改变胃肠道的蠕动和分泌，从而改变菌群的栖居位置。在动物和人类的免疫途径的作用研究中表明，某些心理障碍与促炎细胞因子有关，并通过改变肠道菌群的组成调节其水平[8]。

由于肠道菌群在脑肠轴中的改变，黏膜免疫可被激活，从而使上皮屏障功能受到破坏，这可能导致IBS患者内脏敏感性升高和蠕动功能障碍。此外，肠道菌群可能不仅释放代谢产物，也可诱导宿主产生免疫介质，从而直接或间接地影响肠道神经系统。然而，还有许多关于肠道菌群-肠脑轴在IBS中的作用仍然知之甚少。

2 肠道菌群组成和代谢活性的改变

2.1 肠道菌群组成的改变肠道菌群可以分为腔内菌群和黏膜菌群。普遍认为腔内菌群和黏膜菌群的构成在IBS患者与健康对照组之间是不同的，且IBS各亚型之间也是不同的[9]。IBS患者有一个共同特征是粪便菌群中乳酸杆菌减少，大肠杆菌和双歧杆菌所占比例相比健康人群都有所下降[10]。但肠道菌群可能会因研究方法的不同而有所差别,也与个体饮食差异、遗传因素、地理因素及疾病的异质性有关。对腔内菌群和黏膜菌群的研究仍处于起步阶段，且需要采用先进技术进一步研究，如16SrRNA和DNA测序技术。

2.2 肠道菌群代谢活性的改变肠道菌群通过发酵吸收不良的碳水化合物可以产生过多的气体,这可能会导致IBS患者出现腹痛、腹胀、腹部不适。此外，吸收不良的碳水化合物发酵可能增加SCFA的产生，继而导致肠黏膜释放5-羟色胺增加，5-羟色胺可以增加结肠收缩频率和幅度，从而加速肠道蠕动和转运[11]，所有这些都可能导致IBS患者症状的出现，表明发酵食物在引起IBS症状中起到潜在的作用。

3 IBS患者黏膜免疫反应和炎症反应的激活

IBS患者肠道菌群的组成和代谢活性的改变与黏膜免疫反应和炎症反应激活有关。感染胃肠炎后使用抗生素发现肠道菌群发生了变化。约10%的IBS患者症状从感染性胃肠炎后开始[12]。这表明IBS与黏膜免疫反应和炎症反应之间的联系与肠道菌群的变化有关。在IBS患者和IBS的动物模型的研究中经常发现存在慢性低度黏膜炎症反应[13]。

肠道菌群在肠道与全身免疫系统之间的发育、功能调节中起着至关重要的作用。但是在IBS患者中，肠道免疫与肠道菌群之间的相互作用是失调的。正常情况下，肠道菌群通过他们的配体被识别，被肠道免疫细胞上的受体接受。研究发现IBS患者结肠黏膜受体表达增加[14]。这些微生物免疫成分相互作用的增加，最终可导致IBS的黏膜炎症反应。许多关于IBS的研究发现黏膜炎症反应由固有免疫和肠道适应性免疫失调引起。IBS患者结肠肥大细胞激活数量增加，与IBS患者的症状密切相关，主要表现在以腹泻为主的IBS患者，且其症状依肠道的部位而有所不同[15]。IBS患者肠黏膜中促炎因子和抗炎细胞因子的水平也有变化，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素10(IL-10)、IL-6和干扰素γ。同样，在外周血，促炎因子如IL-6、IL-1β和TNF-α的水平在IBS患者中较对照组高，但变化的水平根据IBS亚型有所不同[16]。普遍认为IBS患者中黏膜炎症和免疫激活可能导致黏膜通透性增强, 并可能因此引起肠道运动和感觉异常导致IBS症状出现。然而, 肠道免疫激活和肠道菌群之间的关系并不十分明确,需要进一步的研究。

4 IBS患者黏膜通透性和上皮屏障功能

IBS患者肠道菌群的改变可以激活肠道黏膜免疫反应和炎症反应，从而增强肠道黏膜通透性和削弱黏膜上皮屏障功能。肠道上皮不仅有液体和营养物质消化和吸收的功能，也是阻止病原体入侵的一个保护屏障。肠道黏膜表面覆盖着一层厚厚的黏液,这种黏液由糖蛋白、黏蛋白、溶菌酶等复杂的混合物构成,且能够分泌免疫球蛋白A(IgA)。IBS患者肠道上皮屏障功能的变化包括黏膜通透性增强、特殊蛋白表达增加,如MUC20(参与产生黏蛋白的基因)和PARM1，粪便排泄物抗菌蛋白β-防御素-2增加[17]。腹泻型IBS患者小肠黏膜通透性增强与紧密连接蛋白的表达和分布有关，IBS患者较对照组紧密连接蛋白1(ZO-1)表达水平低[18]。结肠肥大细胞的浸润及通透性增强与IBS症状的严重程度有关。值得注意的是,一项研究发现肠道通透性增强仅限于结肠[19]。一般来说,肠道通透性增强与肠道上皮细胞的细菌相关蛋白酶及其受体的活性程度有关。另外发现肠道菌群产生的细菌代谢产物能改善上皮屏障功能。同样认为 IBS患者肠道黏膜通透性增强，屏障功能受损，与内脏敏感性增加有关[20]。

5 肠道感觉运动障碍

肠道菌群可以影响肠神经元结构和神经递质的释放及感觉运动和分泌功能。通过动物研究提供的数据显示，肠道菌群代谢产物对肠道黏膜感觉神经末梢产生直接作用，对肠道上皮屏障功能起到间接的影响，激活肠道黏膜和/或免疫系统，进而导致肠道神经敏感性增加[21]。

已有报道显示健康人的粪便菌群移植给无菌小鼠，可以增强小鼠的结肠运动功能，缩短胃肠道转运时间[22]。肠道菌群对增加空肠特定区域的异型性复合运动速度产生有利影响，但可减慢结肠运动[23]。肠道菌群和胃肠道感觉运动功能之间的相互作用可能与IBS的症状有关，但其确切机制尚不清楚。

胃肠道运动功能依靠肠道菌群激活信号Toll样受体4(TLR4)产生。已经证明小鼠缺乏由细菌脂多糖刺激产生的TLR4，表现出胃肠道转运时间延长[24]。除了肠道菌群本身,肠道菌群发酵代谢产物也可以影响胃肠道的运动功能。结肠的代谢产物之一甲烷，可以延缓肠道运输功能，硫化氢可以抑制肠道平滑肌收缩,SCFA通过引发5-羟色胺的释放来刺激结肠蠕动,来自色氨酸的色氨可以增加肠道收缩,其他代谢产物包括胆汁酸代谢产物和GABA(伽马氨基丁酸)受体的配体对胃肠道的运动产生抑制作用[25]。虽然肠道菌群可能影响内脏感觉运动功能,但肠道菌群同样受到胃肠道运输过程中加速或减速的影响[22]。有研究[26]认为胃肠道运输的变化可以改变肠内容物的流量，从而影响肠道菌群的环境，然后影响肠道菌群的组织结构和基因表达。

由于压力、心理障碍或其他因素改变肠道菌群的构成和代谢活性，从而激活黏膜免疫反应和炎症反应，导致黏膜上皮通透性增强，黏膜屏障功能减弱，肠道感觉运动障碍，因而出现一系列IBS症状。因此，了解肠道菌群与IBS之间的联系，可以帮助我们找到治疗IBS的可能途径。然而，IBS肠道菌群的病理生理学并不十分清楚, 肠道菌群的改变可能是IBS的一个原因，或肠道分泌和蠕动改变的结果。此外，由于IBS研究的异质性及IBS本身，研究结果一直存在着变化。因此，IBS需要客观的诊断方法，且需要利用先进的分子生物学技术进一步研究。

[2]Young VB, Schmidt TM. Overview of the gastrointestinal microbiota [J]. Adv Exp Med Biol, 2008, 635(5): 29-40.

[3]Sekirov I, Russell SL, Antunes LC, et al. Gut microbiota in health and disease [J]. Physiol Rev, 2010, 90(3): 859-904.

[4]Brestoff JR, Artis D. Commensal bacteria at the interface of host metabolism and the immune system [J]. Nat Immunol, 2013, 14(7): 676-684.

[5]Gareau MG, Wine E, Rodrigues DM, et al. Bacterial infection causes stress-induced memory dysfunction in mice [J]. Gut, 2011, 60(3): 307-317.

[6]Collins SM, Surette M, Bercik P. The interplay between the intestinal microbiota and the brain [J]. Nat Rev Microbiol, 2012, 10(11): 735-742.

[7]Tana C, Umesaki Y, Imaoka A, et al. Altered profiles of intestinal microbiota and organic acids may be the origin of symptoms in irritable bowel syndrome [J]. Neurogastroenterol Motil, 2010, 22(6): 512-519.

[8]Lotrich FE, El Gabalawy H, Guenther LC, et al. The role of inflammation in the pathophysiology of depression: different treatments and their effects [J]. J Rheumatol Suppl, 2011, 88(12): 48-54.

[10]Khalesi M. How probiotic reduce symptoms of irritable bowel syndrome?[J]. Int J Pediatr, 2014, 2(Suppl 2): 29.

[11]Fukumoto S, Tatewaki M, Yamada T, et al. Short-chain fatty acids stimulate colonic transit via in traluminal 5-HT release in rats [J]. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2003, 284(5): 1269-1276.

[12]Jalanka-Tuovinen J, Salojärvi J, Salonen A, et al. Faecal microbiota composition and host-microbe cross-talk following gastroenteritis and in postinfectious irritable bowel syndrome [J]. Gut, 2014, 63(11): 1737-1745.

[13]Cremon C, Gargano L, Morselli-Labate AM, et al. Mucosal immune activation in irritable bowelsyndrome: gender-dependence and association with digestive symptoms [J]. Am J Gastroenterol, 2009, 104(2): 392-400 .

[14]Brint EK, MacSharry J, Fanning A, et al. Differential expression of toll-like receptors in patients with irritable bowel syndrome [J]. Am J Gastroenterol, 2011, 106(2): 329-336 .

[15]Lee KJ, Kim YB, Kim JH, et al. The alteration of enterochromaffin cell, mast cell, and lamina propria T lymphocyte numbers in irritable bowel syndrome and its relationship with psychological factors [J]. J Gastroenterol Hepatol, 2008, 23(11): 1689-1694.

[16]Dinan TG, Quigley EM, Ahmed SM, et al. Hypothalamic-pituitary-gut axis dysregulation in irritable bowel syndrome: plasma cytokines as a potential biomarker?[J].Gastroenterology, 2006, 130(2): 304-311.

[17]Langhorst J, Junge A, Rueffer A, et al. Elevated human beta-defensin-2 levels indicate an activation of the innate immune system in patients with irritable bowel syndrome [J].Am J Gastroenterol, 2009, 104(2): 404-410.

[18]Bertiaux-Vandaёle N, Youmba SB, Belmonte L, et al. The expression and the cellular distribution of the tight junction proteins are altered in irri-table bowel syndrome patients with differences according to the disease subtype [J]. Am J Gastroenterol, 2011, 106(12): 2165-2173.

[19]Gecse K, Róka R, Séra T, et al. Leaky gut in patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome and inactive ulcerative colitis [J]. Digestion, 2012, 85(1): 40-46.

[20]Zhou Q, Zhang B, Verne GN. Intestinal membrane perme-ability and hypersensitivity in the irritable bowel syndrome [J]. Pain, 2009, 146(1-2): 41-46.

[21]Theodorou V, Ait Belgnaoui A, Agostini S, et al. Effect of commensals and probiotics on visceral sensitivity and pain in irritable bowel syndrome [J]. Gut Microbes, 2005, 5(3): 430-436.

[22]Kashyap PC, Marcobal A, Ursell LK, et al. Complex interactions among diet, gastrointestinal transit, and gut microbiota in humanized mice [J]. Gastroenterology, 2013, 144(5): 967-977.

[23]Wu RY, Pasyk M, Wang B, et al. Spatiotemporal maps reveal regional differences in the effects on gut motility for Lactobacillus reuteri and rhamnosus strains [J]. Neurogastroenterol Motil, 2013, 25(3): e205-e214.

[24]Carvalho FA, Aitken JD, Vijay-Kumar M, et al. Toll-like receptor-gut microbiota interactions: perturb at your own risk! [J]. Annu Rev Physiol, 2012, 74: 177-198.

[25]Dhaese I, Van Colen I, Lefebvre RA. Mechanisms of action of hydrogen sulfide in relaxation of mouse distal colonic smooth muscle [J]. Eur J Pharmacol, 2010, 628(1-3): 179-186.

[26]Lee KN, Lee OY. Intestinal microbiota in pathophysiology and management of irritable bowel syndrome[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(27): 8886-8897.

(责任编辑：李 健)

The role of intestinal microbiota in pathophysiology of irritable bowel syndrome

ZHU Menghua1, SHI Lijun2

1.Harbin Medical University, Harbin 150000; 2.Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University, China

Irritable bowel syndrome (IBS) is a functional bowel disorder. Its etiology is multiple factors, such as psychological factors, genetic or environmental factors, brain bowel dysfunction shaft, the intestinal movement disorders, increased visceral sensitivity, and the change of intestinal microbiota. The role of intestinal microbiota in the pathogenesis of IBS included the change of intestinal microbiota composition or its metabolic activity, activation of mucosal immunity and inflammation, intestinal permeability is increased and mucous membrane barrier function is impaired, intestinal sensorimotor function disorder and brain gut axis dysfunction were induced. This article focused on the important role of intestinal microbiota in pathophysiology of IBS.

Irritable bowel syndrome; Intestinal microbiota; Permeability

中国健康促进基金会

朱孟华，主治医师，研究方向：肠道菌群失调。E-mail:3469114@qq.com

史立军，教授，主任医师，博士，研究方向：肠道菌群失调。E-mail:8795884@qq.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.01.029

R574

A

1006-5709(2016)01-0105-03

2015-02-06