脑微出血对认知功能影响的meta分析

胡　洋，陈　盈，张　洁，颜秀丽，于　澎，邢英琦



脑微出血对认知功能影响的meta分析

胡洋1，陈盈1，张洁1，颜秀丽1，于澎2，邢英琦1

目的探讨脑微出血对认知功能的影响。方法检索中国知网、万方、中国生物医学数据库；Medline、 Cochrane Library、Embase英文数据库。使用RevMan 5.3计算出加权均数差(WMD)和评价发表偏倚。结果该研究共纳入7篇文献，包括366例脑微出血患者和424例未检测出脑微出血的患者。MoCA总分的WMD是-6.27，95%CI[-7.63，-4.91](P<0.01)，视空间执行功能的WMD是-1.63，95%CI[-2.06，-1.20](P<0.01)，命名功能的WMD是-0.42，95%CI[-0.55，-0.29](P<0.01)，记忆功能的WMD是-1.48，95%CI[-2.32，-0.64](P<0.01)，注意力的WMD是-0.75，95%CI[-1.13，-0.37](P<0.01)，语言功能的WMD是-0.43，95%CI[-0.58，-0.28](P<0.01)，抽象思维的WMD是-0.65，95%CI[-0.98，-0.32](P<0.01)，定向力的WMD是-0.06，95%CI[-0.11，-0.01](P=0.01<0.05)。通过剔出每一篇文献进行敏感性分析，结果变化不大。结论该研究显示了脑微出血与认知功能的所有方面均有相关性。但是该结果仍需要大规模的循证医学证据去验证。

脑小血管病；脑出血；认知障碍；meta分析

随着人口老龄化的到来，痴呆对人类生活质量的影响越来越突出，然而人类对认知的影响因素尚未研究清楚。脑小血管疾病，包括小的皮质下梗死、腔隙性脑梗死、脑白质疏松、扩大的血管周围间隙、微出血、皮质萎缩[1]。根据目前的众多研究，其中腔隙性脑梗死和脑白质疏松、脑微出血都是认知功能的独立影响因子[2～4]。磁共振磁敏感加权成像(SWI)较以往梯度回波磁共振成像(GRE)技术更加敏感，能更好地显示小血管病，因此为研究脑微出血提供了很多可能性[5]。本文采用meta分析进一步探讨脑微出血对认知功能的影响。

1　材料与方法

1.1检索策略检索中文数据库万方数据库、中国知网数据库、中国生物医学文献数据库，主题词采用“脑小血管病”、“脑微出血”、“认知”、“认知障碍”进行自由组合。英文数据库检索PUBMED、The Cochrane Library、Embase，应用“MOCA”、“cerebral microbleeds”、“cognitive impairment”、“cognition disorder”等相互组合并手工检索追踪引文相关文献。检索时间至2016年1月1日。

1.2纳入与排除标准所有纳入文献均需符合以下标准：(1)有关脑微出血与认知功能相关性的病例对照研究；(2)文献中评价认知功能涉及MoCA量表，并且数据完善。

排除标准：(1)研究对象纳入急性脑卒中、痴呆的人群；(2)纳入对象含有多发性硬化、感染、癫痫、肿瘤、精神病等影响认知功能的人群；(3)数据不完善；(4)重复发表的数据只采用1篇。

1.3数据提取2名研究员独立提取纳入研究的以下信息：第一作者、发表时间、脑微出血和对照组人数、性别比例、平均年龄。所有数据由2名作者进行独立提取，如遇到分歧，则由第三方进行综合分析。

1.4文献质量评估采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS评分)进行质量评价，其中5篇为6颗星，1篇为7颗星，1篇为5颗星，质量较高。

1.5统计学分析(1)采用cochrane协作网提供的RevMan5.3软件对资料进行meta分析：利用Q检验异质性，P>0.1和I2<50%，说明各研究间同质性好采用固定效应模型，P≤0.1或I2≥50%，说明组间异质性大，采用随机效应模型。如果异质性过大，则进行亚组分析，P>0.1和I2<50%，亚组采用固定效应模型，P≤0.1或I2≥50%，亚组采用随机效应模型。(2)发表偏倚评估：采用REVMAN5.3漏斗图进行发表偏倚分析。(3)敏感性分析：敏感性分析用来判断研究的稳定性和可靠性，对纳入的文献依照顺序进行剔出后，结果并无明显差异。

2　结　果

2.1结果及文献质量评估根据检索策略，最终纳入7篇文献。这7篇文献共纳入790例患者，脑微出血组366例，对照组424例，所有入选病例脑微出血组与对照组的平均年龄、性别比例、受教育年限均无统计学意义。纳入文献均进行Newcastle-Ottawa Scale质量评价。所有文献NOS评分均≥5颗星，属于中高质量文章。文献一般情况(见表1)。

2.2meta分析MoCA总分(I2=90%，P<0.01)，视空间执行(I2=87%，P<0.01)，命名(I2=67%，P<0.01)，记忆(I2=97%，P<0.01)，注意(I2=88%，P<0.01)，语言(I2=66%，P<0.01)，抽象思维(I2=96%，P<0.01)这7项因为I2>50%，因此均使用随机效应模型。定向力(I2=44%，P=0.13)使用固定效应模型，具体情况见图1～图8。

Meta分析结果显示：脑微出血与认知功能的各项均有统计学意义，MOCA总分WMD：-6.27，95%CI[-7.63，-4.91](P<0.01)，视空间执行WMD：-1.63，95%CI[-2.06，-1.20](P<0.01)，命名WMD：-0.42，95%CI[-0.55，-0.29](P<0.01)，记忆WMD：-1.48，95%CI[-2.32，-0.64](P<0.01)，注意WMD：-0.75，95%CI[-1.13，-0.37](P<0.01)，语言功能WMD：-0.43，95%CI[-0.58，-0.28](P<0.01)，抽象思维WMD：-0.65，95%CI[-0.98，-0.32](P<0.01)，定向力WMD：-0.06，95%CI[-0.11，-0.01](P=0.01<0.05)。根据漏斗图基本对称，发表基本无偏移，(见图9)。

由于异质性比较大，故根据脑微出血数量进行分级，分为1级(1～5个)，2级(6～15个)，3级(>15个)后进行亚组分析。亚组分析因为只有2篇肖桂荣和邸明明含有具体分级数据，其中邸明明定向力SD=0，因此定向力不予评价。邸统计的延迟回忆，而肖统计的是记忆，因此记忆功能也不予评价。各个亚组meta分析结果(见表2)。通过亚组分析后得出，轻度脑微出血与注意力之间无统计学意义，其余各项均有统计学意义。中重度脑微出血与视空间执行能力、命名、注意、语言、抽象思维能力均有统计学意义

表1　纳入文献的一般情况

表2　亚组分析MoCA及各分项对比的RevMan 5.3结果

图1　微出血组与对照组MoCA总分的比较

图2　微出血组与对照组视空间执行功能的比较

图3　微出血组与对照组命名功能的比较

图4　微出血组与对照组记忆功能的比较

图5　微出血组与对照组注意功能的比较

图6　微出血组与对照组语言功能的比较

图7　微出血组与对照组抽象功能的比较

图8　微出血组与对照组定向力功能的比较(固定效应模型)

图9　根据RevMan 5.3绘制漏斗图

3　讨　论

评价认知功能2种常用量表，MMSE和MoCA量表。David R. Roalf比较了MMSE和MoCA量表，结论是MoCA比MMSE有更高的敏感性和特异性，更加适合把轻度认知障碍的人群从健康人群中筛查出来[6，7]。Wu等[8]发表的meta分析只对微出血>5个和<5个进行了分级，且无各分项的研究。本研究针对微出血灶>5个进行了进一步分级，发现微出血>5个和>15个对MoCA的各项影响差别不大。本研究结果还显示轻度脑微出血与注意力无相关性。

2013年国际脑小血管病变影像学标准将CMB统一定义为MRI的T2-GRE或SWI序列中发现的直径2～5 mm，有时达到10 mm的黑色信号病灶，周边无水肿，同时应排除由软脑膜血管、钙化或铁沉积，外伤性弥漫轴索损伤或其他类似低信号影。大量的研究显示，脑微出血灶位置和数量会导致认知障碍的不同。基底节区的微出血与注意力和计算力有关；丘脑的微出血与认知障碍的整体方面有关[4]。

脑小血管病产生的2大主要因素：一是淀粉样变，二是高血压因素[9]。高血压导致的微出血灶主要是脑深部如丘脑，基底节等；淀粉样变导致的微出血灶主要是脑叶[10]。Chiang[11]比较了脑叶微出血和脑深部微出血患者的脑脊液β-淀粉样蛋白，发现脑叶微出血患者的脑脊液β-淀粉样蛋白、ADAS评分有相关性，脑深部的微出血患者却没有此相关性。因此提出这2种机制在导致痴呆方面是不同的。Wu[8]根据MMSE量表的meta分析示认知功能受损与脑深部组织、脑叶、基底节、丘脑部位的脑组织受损有关。

有研究显示，脑微出血主要是缺血再灌注损伤，而不是真正的出血。具体机制还不明确，主要认为是脑微出血导致炎症并产生氧自由基从而导致组织受损[12]。本研究显示了脑微出血与认知功能减退相关，但目前机制仍未明确。国内刘雯文[13]总结了几种导致认知障碍的机制：(1)脑微出血使皮质-皮质下白质纤维束超微结构受损害。(2)脑微出血造成脑组织功能紊乱，干扰生物电活动。(3)可导致执行控制的脑网络通路受损。(4)低灌注损伤。本研究的优点主要是排除了腔隙性脑梗死的影响因素，但基于文献的数量和质量，尚不能排除脑白质疏松的干扰。总之，脑微出血与认知功能减退有相关性，>5个部位的脑微出血会导致认知功能的全部功能减退。目前仍无大规模的临床证据探索每一个脑微出血部位的数量与认知的关系。

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The influence of cerebral microbleeds on cognitive function：a meta-analysis

HUYang，CHENYing，ZHANGJie，etal.

(DepartmentofNeurologyandNeuroscienceCenter，FirstHospitalofJilinUniversity，Changchun130000，China)

ObjectiveTo analyze the correlation between cerebral microbleeds(CMBs) and cognitive impairment. MethodThe databases such as China National Knowledge Internet，Wanfang，Chinese Biological and Medical Database and PubMed Medline、EMBASE、Cochrane Library were searched by computer. The RevMan 5.3 was applied for the weight mean difference(WMD) and the publication bias. Results7 articles were enrolled in this study，including 366 cerebral microbleeds positive and 424 negative. The WMD of total score of MoCA was -6.27，95%CI[-7.63，-4.91](P<0.01)，the WMD of visuospatial was -1.63，95%CI[-2.06，-1.20](P<0.01)，the WMD of naming function was -0.42，95%CI[-0.55，-0.29](P<0.01)，the WMD of memory was WMD：-1.48，95%CI[-2.32，-0.64](P<0.01)，the WMD of attention was -0.75，95%CI[-1.13，-0.37](P<0.01)，the WMD of speech ability was -0.43，95%CI[-0.58，-0.28](P<0.01)，the WMD of abstract thinking was -0.65，95%CI[-0.98，-0.32](P<0.01)，the WMD of orientation was WMD：-0.06，95%CI[-0.11，-0.01](P=0.01<0.05). After finishing sensitivity analysis through taking out every article，the results changed little. ConclusionThe result reveals the relationship between cerebral microbleeds and all domains of cognition. However，it also needs Large-scale certification.

Cerebral small vessel diseases；Cerebral hemorrhage；Cognition disorders；Meta analysis

1003-2754(2016)07-0596-04

2016-03-14；

2016-05-27

(1.吉林大学白求恩第一医院神经内科，吉林 长春 130021；2.吉林大学第二医院眼科，吉林 长春 130041)

于澎，E-mail：895222700@qq.com；邢英琦，E-mail：xingyq@sina.com

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