垂体后叶素相关性渗透性髓鞘溶解综合征1例报告并文献复习

尹小明，张程程，曹　杰，韩金鸣，宋晓南



垂体后叶素相关性渗透性髓鞘溶解综合征1例报告并文献复习

尹小明，张程程，曹杰，韩金鸣，宋晓南

垂体后叶素是一种有效的止血药，因其显著的止血功能，被誉为内科的“止血钳”，因而广泛应用于临床止血。其常见的副作用是腹痛、恶心、呕吐、心绞痛等。但垂体后叶素所致的严重神经系统损伤鲜有报道，极易造成误诊。本文报道1例垂体后叶素相关性渗透性髓鞘溶解综合征(osmotic demyelination syndrome，ODS)并文献复习总结相关经验。

1　临床资料

患者，男，32岁，因支气管扩张咯血入呼吸科，在给予卡络磺钠、尖吻蝮蛇血凝酶、二乙酰胺乙酸乙二胺效果不佳时，给予垂体后叶素治疗。患者在应用垂体后叶素第6天出现反应迟钝，言语减少，第7天出现发热、胡言乱语，第8天出现抽搐，表现为双眼上翻，牙关紧闭，四肢抽动，以左上肢为重，无舌咬伤及尿失禁，持续约2～3 min，抽搐停止后意识不清。急查头部CT未见明显异常。化验血离子：Na+133.4 mmol/L，K+3.26 mmol/L。当日上午患者又间断出现两次抽搐，形式同前。同日下午患者突然出现呼吸停止，给予气管插管，呼吸机辅助呼吸，遂转入神经科治疗。既往体键。神经科查体：气管插管，自主呼吸，中度昏迷，双侧瞳孔等大等圆，直径3.5 mm，对光反射灵敏。压眶右侧肢体可动，四肢肌张力低，腱反射未引出，双侧Babinski征、Chaddock征阴性。项强3横指，kernig征阴性。辅助检查：头部MRI(抽搐第3天，见图1)示：双侧尾状核、壳核及额颞顶枕叶灰质T1呈低信号，T2及压水像均呈稍高信号，DWI呈稍高信号。 头部MRI(抽搐第21天，见图2)影像所见：桥脑区见斑片状稍长T1、稍长T2信号影，DARK-FLUID呈稍高信号，DWI呈高信号，ADC呈低信号。24 h视频脑电图(抽搐第4天)：(1)背景脑电节律解体，代之以大量活动；(2)发作间期左侧额、颞区见大量尖慢波；没有监测到临床及脑电发作；(3)异常脑电图，提示全脑功能下降，部分性发作的脑电图特点。腰穿结果：脑脊液无色透明，初压240 mmH2O，蛋白0.21 g/L，葡萄糖4.05 mmol/L，氯123.2 mmol/L，白细胞1/mm3，红细胞：0/mm3。根据病史、临床症状、辅助检查，排除脑炎、脑梗死、颅内肿瘤等，最终诊断为垂体后叶素相关性髓鞘溶解综合征。给予营养神经及对症支持治疗，患者生命体征稳定，可自主睁眼，眼球活动自如，无意识内容，四肢肌张力高，腱反射活跃，概测左上肢肌力4级，余三肢肌力5级。患者病情平稳后，转入康复医院继续治疗。

2　讨　论

垂体后叶素的主要成分是催产素和精氨酸加压素(arginine vasopressin，AVP)。AVP又称抗利尿激素(ADH)，其受体分为V1a(V1)、V1b(V3)和V2 3个亚型[1]。V1a受体主要分布在血管平滑肌，激活后细胞内Ca2+浓度增加，使小动脉及毛细血管收缩，用于内科止血。V1b受体分布于中枢神经系统，激活后可增加肾上腺皮质激素的释放。V2受体主要分布在肾脏集合管，增加水分重吸收，发挥抗利尿作用。同时，细胞外液AVP增多可使醛固酮分泌减少，进而使肾远曲小管Na+重吸收减少，结果导致水被保留而钠排出增多，形成低钠血症，血浆渗透压下降。一般垂体后叶素用量越大，时间越长，越易发生低钠血症，程度也越严重。本例患者治疗咯血过程中持续出现轻度低钠血症，同时伴有低血钾。

最早，Adams等[2]在1959年提出脑桥中央髓鞘溶解综合征(central pontine myelinolysis，CPM)的概念，对该类疾病进行病理学命名。随着对该病认识的深入，1962年人们又提出了桥外髓鞘溶解(extrapontine myelinolysis，EPM)[3]。后来，人们发现该病与慢性低钠血症有关。然而，有些患者并无明显低钠血症。于是学者考虑可能与脑内渗透压失衡相关[4]，遂将CPM和EPM统称为渗透性髓鞘溶解综合征(ODS)。ODS病因和发病机制尚无统一认识。但多认为与慢性酒精中毒、电解质紊乱、肝移植、肝硬化、营养不良、重症感染、尿毒症、垂体手术、恶性肿瘤等有关[5]。尤其与严重低钠血症及其快速纠正关系密切，Laureno等[6]在狗的动物实验以及Kleinschmidt-DeMasters等[4]在大鼠的动物实验均证实，血钠的快速纠正是最重要的致病原因。由于血钠是晶体渗透压的主要组成部分，当发生急性低钠血症时，细胞外液渗透压随之下降，细胞内外渗透压不平衡，便造成水分自胞外流向胞内，结果形成细胞水肿。脑细胞发生水肿，便引起一系列症状，比如恶心、呕吐、呼吸抑制、抽搐等[7]。若血浆低渗透压持续存在，胞内溶质部分，首先是钠氯等无机分子转移至胞外，接着有机溶质(比如肌酸、磺酸、谷氨酸盐等)也缓慢移至细胞外，维持细胞与血浆渗透压平衡。当快速纠正低钠时，血浆渗透压骤然升高，胞外溶质不能快速转移至胞内，胞内溶质又形成缓慢，结果胞内渗透压低于胞外，水分便自细胞内流向细胞外，结果导致细胞皱缩。桥脑和大脑皮质、丘脑、壳核、尾状核等其他桥外结构中的少突胶质细胞嵌在神经元之间，相互交织成网，当细胞失水皱缩，彼此分开便极易发生凋亡，形成髓鞘溶解。然而，个别病例并无严重低钠，考虑与低钾、低磷及基础疾病有关[8]。

通常ODS分为两期[9]，急性期和亚急性期。急性期多由于低钠所导致的一系列症状[7]，比如疲乏、厌食、恶心、呕吐、精神异常、甚至呼吸抑制、抽搐发作等。随着低钠的纠正，脑桥或桥外病灶的形成，亚急性期症状凸显，可以表现为精神症状加重，吞咽困难、构音障碍、脑神经功能障碍、四肢瘫痪、闭锁、癫痫发作、自主神经功能紊乱、运动不能性缄默等[9]。

以前，ODS多靠尸检发现，很少生前诊断[10]。随着影像技术的发展，ODS能越来越早地被早期诊断，及时进行治疗干预。ODS在CT显示脑桥中央和脑桥外对称性低密度区，但阳性率低。本例患者头部CT结果阴性。目前认为MRI对ODS具有确诊价值，尤其DWI像对早期诊断具有重要意义。在超早期，ODS在DWI上显示高信号，而ADC上显示低信号，这是由于超早期多是细胞渗透性改变。在急性期，桥脑、中脑、丘脑、尾状核和壳核、大脑皮质等在T1像呈现对称性低信号[11]；在亚急性期，病变部位则在T2、Flair像呈高信号。此时应注意与脑梗死、颅内肿瘤、多发性硬化相鉴别。本例患者首次头部MRI示：双侧尾状核、壳核及额颞顶枕叶灰质T1呈低信号，T2及压水像均呈稍高信号，DWI呈稍高信号。 复查头部MRI见：桥脑区见斑片状稍长T1、稍长T2信号影，DARK-FLUID呈稍高信号，DWI呈高信号，ADC呈低信号。先后出现桥外病变和脑桥病变，与ODS特征相符。值得注意的是，即便MRI无异常，也不能排除ODS。因为，病变显影多在临床症状出现1～2 w后发生，个别需要6 w。所以，当临床怀疑ODS而影像学无改变时，相隔1～2 w注意复查[12]。

随着对此疾病的重视，人们日益关注该疾病的预防，尤其是低钠血症的纠正原则与方法。但目前关于补钠的速度尚存在争议。比较公认的是首先判断低钠血症的性质及严重程度。对于急性症状性低钠血症，可给予3%的生理盐水以1 ml/kg/h的速度升高血钠[13]，直到威胁生命的症状消失。多数学者认为24 h不应超过8 mmol/L[9]。对于慢性低钠血症，通常推荐升高速度每小时不应超过0.5 mmol/L，48 h不应超过12 mmol/L[5]。.然而本例患者补钠速度虽在此范围，仍旧发生了ODS，可见，仅仅依靠限制补钠速度尚不能完全避免ODS的发生。

关于本病的治疗，目前尚无统一的标准。有人认为促甲状腺激素释放激素、皮质类固醇激素、血浆置换、免疫蛋白、高压氧治疗等对该类患者有效[14]。另外，一日本学者建议在诊断ODS时可快速降低血钠浓度，对于疾病的治疗有效。这些方法都需要进一步证明。

以前认为该病死亡率极高，但随着MRI的应用使患者得到早期诊断，加上重症监护的发展、治疗手段的多样化，患者生存率日益提高。本例患者在病程中出现呼吸停止，经积极抢救，挽救了生命，目前仍在恢复中。但该病的严重致残率，会严重妨碍患者生活质量。所以，在临床发现该类高危人群，注意规范垂体后叶素用药。

[1]Treschan TA,Peters J.The vasopressin system:physiology and clinical strategies[J].Anesthesiology,2006,105(3):599-612.

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[5]Lampl C,Yazdi K.Central pontine myelinolysis[J].Euro Neurol,2002,47(1):3-10.

[6]Laureno R.Central pontine myelinolysis following rapid correction of hyponatremia[J].Ann Neurol,1983,13(3):232-242.

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[13]Yeates KE,Singer M,Morton AR.Salt and water:a simple approach to hyponatremia[J].Can Med Assoc J,2004,170(3):365-369.

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图1　患者首次MRI示：双侧尾状核、壳核及皮质T1(A)呈低信号，T2(B)及Flair(C)呈高信号

图2　患者复查MRI示：桥脑区见斑片状DWI(A)呈高信号，ADC(B)呈低信号

1003-2754(2016)02-0172-02

R745.1

2015-12-19；

2016-01-30

(吉林大学白求恩第一医院神经内科和神经科学中心，吉林 长春 130021)

宋晓南，E-mail:songxiaonan2009@sina.com