4-氯-3-乙基-1-甲基-5-吡唑甲酸的合成工艺研究

杨桂秋， 候浩元， 王曦跃, 吴 娜

(1.沈阳化工大学 制药与生物工程学院， 辽宁 沈阳 110142;2.沈阳化工研究院有限公司, 辽宁 沈阳 110021)



4-氯-3-乙基-1-甲基-5-吡唑甲酸的合成工艺研究

杨桂秋1， 候浩元1， 王曦跃2, 吴 娜1

(1.沈阳化工大学 制药与生物工程学院， 辽宁 沈阳 110142;2.沈阳化工研究院有限公司, 辽宁 沈阳 110021)

4-氯-3-乙基-1-甲基-5-吡唑甲酸是合成吡螨胺和唑虫酰胺的重要中间体.以草酸二乙酯和丁酮为原料，经Claisen反应不经分离直接与水合肼环合得到3-乙基-5-吡唑甲酸乙酯；再经甲基化，氯化，水解，酸化得到4-氯-3-乙基-1-甲基-5-吡唑甲酸.探讨了合成工艺条件，考察反应温度、原料配比及溶剂对收率的影响；在水解过程中，研究氢氧化钠的浓度对反应的影响，确定最佳反应条件.总收率达到80.0 %.

丙酰丙酮酸乙酯； 3-乙基-5-吡唑甲酸乙酯； 合成工艺

4-氯-3-乙基-1-甲基-5-吡唑甲酸是合成吡螨胺和唑虫酰胺的重要中间体[1-2]，也是开发吡唑类新农药的主要中间体[3-4]，吡螨胺和唑虫酰胺是日本三菱株式会社于1987年发现的具有吡唑酰胺结构的新型杀虫杀螨剂.该品种具有独特的化学性质和新颖的作用方式，对各种螨类和螨的发育全期均有速效和高效作用，近年成为工艺开发的热点[5].4-氯-3-乙基-1-甲基-5-吡唑甲酸传统的合成方法是以草酸二乙酯和丁酮为原料进行合成[6-8]，本文在传统合成路线的基础上，对合成的工艺条件进行了改进，提高了总收率，改进后的工艺便于工业化生产.

1 实验部分

1.1 仪器和试剂

ZF-I型三用紫外分析仪，上海顾村电光仪器厂；Agilent 1200液相色谱仪；Mercury 300(Varian)型核磁共振波谱分析仪(溶剂CDCl3，内标TMS)；GF254型硅胶板，5×10 cm，青岛海洋化工厂生产；所用试剂均为分析纯.

1.2 合成路线

合成路线如下所示.

1.3 实验方法

1.3.1 3-乙基-5-吡唑甲酸乙酯(化合物4)的合成

将13.8 g(0.6 mol)金属钠分次加入冷的无水乙醇中，待钠全部溶解后，降温至-5～0 ℃，滴加68 mL(0.5 mol)草酸二乙酯和45 mL(0.5 mol)丁酮混合液，1 h内加完，继续搅拌反应，薄板跟踪确认草酸二乙酯消失，为反应终点.将反应物慢慢倒入硫酸与碎冰的混合物中，二氯甲烷(20 mL×2)萃取，经无水硫酸镁干燥，得浅黄色丙酰丙酮酸乙酯(化合物3)的二氯甲烷溶液.

将丙酰丙酮酸乙酯(化合物3)的二氯甲烷溶液降至-5～0 ℃，缓慢滴加35.5 g(0.6 mol) 水合肼，滴加完毕，继续反应 2 h.反应液倒入碎冰中，分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相后用饱和碳酸氢钠水溶液中和，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，脱溶浓缩,得78.4 g(0.46 mol)棕色黏稠液体3-乙基-5-吡唑甲酸乙酯(化合物4)，收率为 92.0 %(文献[7]收率为90.5 %)，回收的二氯甲烷循环套用.

1.3.2 4-氯-3-乙基-1-甲基-5-吡唑甲酸(化合物7)的合成

将上述得到的78.4 g(0.46 mol)棕色黏稠液体3-乙基-5-吡唑甲酸乙酯(化合物4)和少量无水NaCO3加入到250 mL三口烧瓶中， 加入50 mL 二氯乙烷，40 ℃下搅拌滴加52 mL(0.55 mol)硫酸二甲酯，加毕后升温到50 ℃下继续反应2～3 h，薄板跟踪直至化合物4消失为反应终点，冷却至室温，饱和食盐水洗涤，分出有机相，干燥，得黄色液体1-甲基-3-乙基-5-吡唑甲酸乙酯(化合物5)的二氯乙烷溶液，直接用于下步反应.

将45 mL(0.55 mol)的硫酰氯滴加到上述得到的1-甲基-3-乙基-5-吡唑甲酸乙酯(化合物5)的1,2-二氯乙烷溶液中.加完后，升温回流反应，薄板跟踪直至化合物5消失为反应终点.冷却，碱洗至中性，萃取，无水硫酸镁干燥，脱溶，得4-氯-3-乙基-1-甲基-5-吡唑甲酸乙酯粗品(化合物6)，回收的二氯乙烷循环套用.

在上述得到的4-氯-3-乙基-1-甲基-5-吡唑甲酸乙酯(化合物6)转到500 mL的圆底烧瓶中，加入150 mL质量分数为16 %的氢氧化钠溶液，加热回流，直至反应完全，约为1.5 h,冷却至室温,盐酸调节pH至2,析出固体.过滤,洗涤,烘干，得产品4-氯-3-乙基-1-甲基-5-吡唑甲酸(化合物7),收率87.0 %(文献[6]收率为74.1 %).

2 结果与讨论

2.1 3-乙基-5-吡唑甲酸乙酯(化合物4)的合成工艺

2.1.1 温度对合成反应收率的影响

Claisen缩合反应产物未经纯化直接进行下一步的环合反应，由于温度对Claisen缩合反应和环合反应的影响较大，控制不当时，容易生成异构体乙酰甲基丙酮酸乙酯和5-乙基-3-吡唑酸乙酯.反应条件为n(草酸二乙酯)∶n(丁酮)∶n(水合肼)=1∶1∶1.2，在Claisen缩合反应和环合反应中分别选用无水乙醇和二氯甲烷为溶剂，考察温度对反应的影响，结果见表1.

表1 温度对反应的影响

由表1可知：由于反应温度的提高，副反应增加，产物的含量和收率都在降低，而温度在-10～-6 ℃与-5～0 ℃时，收率和含量影响变化不大，当反应温度高于5 ℃时，含量及收率下降明显，生产上选择反应温度为-5～0 ℃合适.

2.1.2 投料比对反应收率的影响

反应条件同上，只考察原料的摩尔比对反应收率的影响，结果见表2.由表2可知：当投料比n(草酸二乙酯)∶n(丁酮)∶n(水合肼)大于1.0∶1.0∶1.0后，3-乙基-5-吡唑甲酸乙酯(化合物4)的收率和含量均有显著的提高，当n(草酸二乙酯)∶n(丁酮)∶n(水合肼)为1.0∶1.0∶1.2时收率最高，若再增加水合肼的量收率变化不大，生产上选择投料比为1.0∶1.0∶1.2合适.

表2 草酸二乙酯/丁酮/水合肼的投料比对反应的影响

实验中发现溶剂对反应收率的影响较大， 在缩合反应中选用乙醇为溶剂，不用二氯甲烷萃取直接进入下一步环合反应，收率较低.而缩合产物用二氯甲烷萃取之后未经脱溶，直接用于环合反应溶剂，得到的3-乙基-5-吡唑甲酸乙酯(化合物4)含量和收率较高.

2.2 4-氯-3-乙基-1-甲基-5-吡唑甲酸(化合物7)的合成工艺

2.2.1 投料比对反应收率的影响

1,2-二氯乙烷作为溶剂，回流条件下，考察原料的摩尔比对反应的影响，结果见表3.当硫酸二甲酯和硫酰氯的用量相对于3-乙基-5-吡唑甲酸乙酯(化合物4)，当投料比大于1.0 时，收率显著提高，达到87.0 % 以上.考虑成本和后处理等因素，选择n(3-乙基-5-吡唑甲酸乙酯)∶n(硫酸二甲酯)∶n(硫酰氯)为1∶1.2∶1.2.

表3 3-乙基-5-吡唑甲酸乙酯(化合物4)/硫酸二甲酯/ 硫酰氯的投料比对反应的影响

2.2.2 碱的质量分数对反应的影响

在最后一步水解过程中，所用碱性催化剂为氢氧化钠溶液，选用不同质量分数的氢氧化钠溶液均为150 mL，考察所用氢氧化钠质量分数对收率的影响，结果见表4，薄板跟踪确定反应终点.由表4知：随着氢氧化钠质量分数的增大，反应时间缩短，当氢氧化钠质量分数为16 %时，收率较高；当氢氧化钠质量分数超过20 % 时，对收率影响不大，但回流反应温度、反应液的黏度增大不利于操作.实验选择氢氧化钠的质量分数为16 %.

表4 氢氧化钠质量分数对反应的影响

2.3 产品结构表征

1H-NMR(300 MHz，CDCl3)，δ：3.994(s，3H，N—CH3)，2.492～2.559(q，2H，CH2CH3)，1.139～1.190(t，3H，CH2CH3).

IR，σ/cm-1：2 940(σN—CH3)，1 520、1 473、1 429、1 043(吡唑环)，1 711(σC==O).

3 结 论

(1) 以草酸二乙酯和丁酮为原料经Claisen缩合，与水合肼环合，再经甲基化，4-位卤化，水解，酸化得到的4-氯-3-乙基-1-甲基-5-吡唑甲酸，在Claisen缩合后不经分离直接与水合肼环合，两步收率为 92.0 %；再经甲基化，4-位卤化，水解，酸化直接得到的4-氯-3-乙基-1-甲基-5-吡唑甲酸，收率87.0 %，两步的总收率为80.0 %.

(2) 研究了温度、反应物的配比、溶剂对反应的影响.在3-乙基-5-吡唑甲酸乙酯(化合物4)的合成中，最佳反应条件为：反应温度-5～0 ℃，原料配比n(草酸二乙酯)∶n(丁酮)∶n(水合肼)=1.0∶1.0∶1.2;在Claisen缩合反应和环合反应中分别选用无水乙醇和二氯甲烷为溶剂.

(3) 在4-氯-3-乙基-1-甲基-5-吡唑甲酸的合成中，以1,2-二氯乙烷作为溶剂，当n(乙基-5-吡唑甲酸乙酯)∶n(硫酸二甲酯)∶n(硫酰氯)为1.0∶1.2∶1.2时，收率较高.在酯水解过程中，所用氢氧化钠的质量分数为16 %时，易于控制，收率较高.该合成工艺所需原料易得，成本低，收率高，三废少，适合工业化生产.

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Synthesis Process of 4-chloro-3-ethyl-1-methyl-5-pyrazolecarboxylic Acid

YANG Gui-qiu1， HOU Hao-yuan1， WANG Xi-yue2, WU Na1

(1.Shenyang University of Chemical Technology, Shenyang 110142, China;2.Shenyang Research Institute of Chemical Industry Co.Ltd., Shenyang 110021, China)

4-Chloro-3-ethyl-1-methyl-5-pyrazolecarboxylic acid is an important intermediate of tebufenpyrad and tolfenpyrad.The title product was synthesized by methylation,chlorination,hydrolysis,acidification of Ethyl 3-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxylate.Ethyl 3-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxylate was synthesized from diethyl oxalate and 2-butanone by the Claisen and cyclization reaction without separation.The synthesis process conditions were investigated.Factors influencing the reaction yield,such as reaction temperature,ratio of reagents and solvents,were observed.In ester hydrolysis process,the effects of sodium hydroxide concentration were studied to determine the optimal reaction conditions.The total yield reached 80.0 %.

ethyl propionyl pyruvate; ethyl 3-ethyl-1-methyl-5-pyrazolecarboxylate; synthesis process

2014-07-22

杨桂秋(1970-)，女，辽宁盘锦人，副教授，博士，主要从事药物及中间体的合成.

2095-2198(2016)03-0227-04

10.3969/j.issn.2095-2198.2016.03.008

O621.3

A