结直肠癌外科治疗中值得关注的问题

魏东

·专家笔谈·

结直肠癌外科治疗中值得关注的问题

魏东

结直肠癌； 外科治疗

结直肠癌是我国常见的恶性肿瘤之一，发病率逐年上升，外科手术仍然是结直肠癌治疗的有效首选治疗手段。结直肠手术治疗时，需做好术前多学科专家组(MDT)评估，为手术提供最准确的分期信息和手术方案。术中以全结肠系膜切除(CME)和全直肠系膜切除(TME)为指导的术中手术技术控制规范和标准手术方法，提高手术切除率，降低手术并发症发生率，降低术后局部复发率，延长生存期；推广普及腹腔镜结直肠癌手术技术，减少创伤，缩短住院时间；在低位直肠癌的治疗理念上要求在根治的基础上最大限度保留肛门的排便控制能力，并推荐采用预防性回肠末端造口，减少中低位直肠癌保肛手术的肠瘘发生率；R0切除仍是同时性肝转移的有效治疗方法，个体化的治疗方案科学可行。本文就结直肠癌外科治疗中值得关注的问题进行阐述。

一、结直肠癌手术术前MDT评估和TNM分期

术前MDT评估已成为现代医院医疗体系的重要组成部分，术前MDT评估的重要性已被结直肠癌国际权威诊疗指南所推荐。2008年美国结直肠肿瘤临床实践指南明确指出，所有初诊结直肠癌患者在接受检查治疗前，必须经过讨论才执行。MDT已经是实施结直肠癌规范化治疗的主要途经[1]。Burton等[2]研究发现，62例术前核磁共振结果未经过MDT会诊讨论即行手术的患者，术后标本CRM阳性率为26.0%，而197例术前经过MDT讨论的患者中116例认为可以直接实施手术，CRM阳性率仅为1.0%，与未经MDT会诊讨论即手术的患者比较，CRM阳性率明显降低。进一步说明了MDT术前评估的重要性。在我国MDT已进入发展的快车道，在一些较大的医疗中心发展已较成熟，在部分三甲医院也已推广应用。MDT推广必须坚持规范化和长期性。

结直肠癌的术前分期对于制定诊疗方案，选择最佳手术方案尤为重要。目前，临床研究采用的结直肠癌分期是美国癌症联合会(AJCC)颁布的TNM分期，它每年都会根据该领域的进步和发展做出相应的更新，也是我国结直肠癌参照的诊断标准。结直肠癌的TNM分期又可细分为临床TNM分期、病理分期和新辅助治疗后的病理TNM分期。结肠癌的临床分期主要依据CT检查，直肠癌则依赖直肠腔内超声(ERUS)或盆腔磁共振成像(MRI)检查[3]。氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层成像/计算机断层扫描(FDG-PETCT)对于术前判断淋巴结远处转移有较好的敏感度、特异度及准确度，能够提高低位直肠癌术前分期的准确性，为不同分期的患者提供更为准确的治疗方案[4]。FDG-PETCT价格昂贵，目前尚不是评估低位直肠癌的常规方法。提高结直肠癌术前分期的准确度，能够为选择手术术式、制定治疗方案、评价治疗效果及预后提供参考信息。

二、腹腔镜结直肠癌手术的普及和推广

自1990年代起腹腔镜逐渐被用于结直肠癌手术中，腹腔镜手术具有创伤小、疼痛轻、术后恢复快及住院时间短的优势。经过近20年的发展，腹腔镜下结直肠癌根治手术得到长足发展。2010年版NCCN指南明确指出，腹腔镜结肠癌手术已被纳入到治疗结肠癌的手术方式中[5]。我国2010版《中国结直肠诊治规范》中，也增加了腹腔镜结直肠癌手术可作为治疗的标准方案之一[6]。近年来有关腹腔镜结直肠癌手术大样本的RCT研究或Meta分析很多。2016年孙学军等[7]总结了全球21个多中心或单中心2002～2015年结直肠癌RCT研究，共13 673例结直肠癌患者入组，其中腹腔镜组7572例，开腹组6101例，结果证实，腹腔镜结直肠癌手术虽然耗时较长，但是TME手术成功率、环周切缘阳性率及淋巴结数目均与开腹组相当，且围手术期病死率、术后并发症发生率、出血量、术后疼痛、肠功能恢复和住院时间均优于开腹组。这些结果从循征医学的角度，为腹腔镜结直肠癌手术的广泛开展提供了切实可信的临床依据，肯定了结直肠癌腹腔镜手术的疗效。

近年来随着腹腔镜设备和手术技术的提高，腹腔镜手术的开展有了新的扩展，如机器人手术，经自然腔道内镜外科手术(NOTES)和经肛门全系膜切除(taTME)。目前，NOTES手术和taTME是近两年开始开展的新术式，其临床疗效和安全性都有待于更多的临床实践进行评价，或许在不久的将来taTME将会成为中低位直肠癌外科治疗的另一重要手术方式。

三、全结肠、直肠系膜切除原则(TME和CME)

1982年Heald等首次提出了TME的概念，TME已是直肠癌手术的金标准。TME操作保证了最初癌肿播散的部位可以真正地得到根治，从而保证了根治的手术质量，使局部复发率降到前所未有的水平。TME必须保证直肠系膜的完整性，直肠系膜周边切缘(CRM)阴性，直肠远端系膜切缘(DMM)阴性。CRM是直肠癌的重要病理分期因素，CRM阳性是指CRM包含有肿瘤细胞，或者直肠系膜环周切缘距离肿瘤边缘最近距离≤1 mm。环周切缘是直肠癌预后的重要影响因素之一，CRM阳性将导致预后不良，是公认的术后复发的高危因素，Nagtegaal等[8]的一项回顾性分析共纳入1985年1月至2006年7月的17例研究中的568例直肠癌患者，研究表明，CRM阳性是直肠癌远处转移、局部复发及长期生存率的重要影响预测因子，CRM对直肠癌的治疗过程具有重要的影响。 2011年NCCN直肠癌诊疗指南中，明确有CRM规范化检测和TME质量控制的内容[9]。新辅助治疗能够降低术前肿瘤分期，同时降低了CRM阳性率。直肠癌的生长主要以肠腔内和向近端浸润扩散为主，向下浸润生长通常不超过2 cm。DMM也同样影响低位直肠癌的预后，DMM阳性提示肿瘤残留可能，导致预后不良。波兰Maria Sklodowska-Curie Memorial Cancer Centre的一项系统回顾共纳入17项研究中的948例DMM<1 cm病例和4626例DMM>1cm病例，研究表明，DMM<1 cm并不会影响到直肠癌患者的预后；同时，该中心进一步的研究表明，对于一些严格选择的做过术前新辅助治疗的进展期直肠癌患者，DMM接近于5 mm也是可以接受的[10]。

TME作为直肠癌手术的质控标准，使直肠癌的治疗效果取得了显著进步，而结肠癌的治疗效果没有明显改观。有研究表明，结肠癌患者的治疗效果与手术医师的不同年资关系密切[11]。外科医师的手术质量与结肠癌的预后显著相关[12]；因此规范结肠癌手术意义重大。为了将结肠癌切除标准化，德国医生Hohenherger等于2009年提出了CME的概念。近年来有研究比较了CME与D3清扫技术、CME切除系膜面积及清扫淋巴结数目显著多于D3清扫术[13]。West等[14]证明经过CME培训的医生所实施的手术可以获得更高质量的肿瘤学标本。总之，CME概念的提出有利于结肠癌手术标准化。目前，还需要更多的临床随机对照试验来证实确切的预后。可以相信，同推广TME明显提高了直肠癌手术的质量控制和预后类似，CME的广泛开展也可进一步提高结肠癌手术的水平。

四、低位直肠癌保肛手术

低位直肠癌保肛手术的基本原则包括不降低生存率，不增加局部复发率，术后排便功能正常或接近于正常，不降低患者生活质量，保肛手术必须遵循保留自主神经和TME原则。

低位直肠癌行保肛手术有经前方、后方和肛管三种途径，主要方式包括(1)经腹低位前切除术(LAR)与经前会阴超低位直肠前切除术(APPEAR)；(2)经骶直肠切除术；(3)经括约肌间切除术(ISR)；(4)各类拖出式吻合术(Bacon和Parks术)。经骶直肠切除术术后切口感染、吻合口瘘及吻合口狭窄、术后排便功能不良等并发症的发生率较高，现已很少使用。各类拖出式吻合术主要是经肛门结肠肛管吻合术(Parks术)和改良肛管结肠拖出切除术(Bacon术)，对于直肠残端过短难以完成低位或超低位吻合的患者，可行Parks术或改良Bacon术。

LAR作为一种主要的保肛术式，是各种低位直肠癌根治术中保留肛门控便功能效果最好的术式，LAR的适用人群仅限于距肛缘4 cm或距齿状线2 cm以上的直肠癌，吻合口位于肛管直肠环以上，保证了肛门内外括约肌和肛提肌功能的完整性，术后患者排便功能良好，并发症相对较少，并发症中影响最大的是吻合口瘘。Warschkow等[15]回顾性分析527例直肠癌根治术并行结直肠吻合的患者，研究表明，术中出血量大、输注血液替代品、患血管疾病及进展期肿瘤是发生吻合口瘘的危险因素，肿瘤下缘距肛缘越远或做预防性造口，可以减少吻合口瘘的发生。2008年，英国的Williams等[16]最先报道了APPEAR术，适用于常规手术不能保肛的良恶性疾病。APPEAR术式作为一项新的超低位吻合保肛方法，不管是适用范围还是疗效及手术并发症的发生率，都需要进一步的研究。

ISR最初由Lyttle等于1977年提出，用于炎症性肠病行结肠、直肠切除的患者。Schiessel等将ISR用于低位直肠癌的治疗，并发展成为一种极限保肛手术方式。Saito等[17]对2000～2008年199例行ISR的患者进行随访分析，平均随访78个月，预计7年生存率为78.0%，无病生存率为67.0%，认为ISR达到良好根治效果的同时保留了肛门功能，是一种可选的保肛方法。Akagi等[18]的一项系统评价表明，ISR平均术后病死率<2.0%，通过平均40～94个月的随访，局部复发率0～22.7%，平均5年总生存率和无病生存率分别为79.0%～97.0%和69.0%～86.0%。尽管手术及肿瘤预后方面，ISR都是可以选择的手术方式，但是仍需要从肿瘤复发、肛门生理功能及盆腔解剖方面进一步努力，来减少并发症，改善生活质量。

低位直肠癌的外科治疗已进入一个崭新的过程，在这个过程中即要求外科医生具有丰富的临床经验为患者实施规范化治疗，同时又要求根据患者的具体情况进行个体化的治疗，最大限度保护肛门的控便功能，即根治第一，保功能第二的原则。

五、低位直肠癌同时肝转移的外科治疗

手术切除是直肠癌同时肝转移患者获得长期生存唯一有效的治疗手段，在一些专科中心其5年生存率约为40.0%，术后10年生存率能达到25.0%[19]。外科治疗的最终目标是R0切除，为了达到最佳的手术效果，适应证的把握至关重要。能否切除取决于转移灶的位置及数目、残余肝脏体积、正常肝组织的质量。手术切除需要处理的重要问题就是优先切除肝脏转移灶还是直肠原发病灶，以及何时进行原发灶与转移灶同期切除。(1)原发灶与转移灶同期切除：同期切除的优势是可以减少患者的心理压力、减少经济支出，缩短住院时间。分期切除则避免了肝脏及肠道同期手术的叠加风险。目前，关于同期与分期切除比较的研究中，法国一项共纳入1 568例结直肠癌同时肝转移患者的多中心研究显示，同期切除的手术死亡率为7.0%，而分期切除只有2.0%[20]。这表明同期切除会显著提高围手术期死亡率，实施同期切除的患者需进行严格筛选。(2)分期切除肠道手术优先：传统治疗观念中，合并有肝转移的结直肠癌患者应分期治疗(肠道手术优先)，这主要涉及肿瘤原发灶的根治性切除。术后进行全身化疗，然后再进行肝脏的手术。目前推荐的分期手术治疗是在切除原发肿瘤后紧接着进行3～6个月化疗，然后再行包括肝脏手术的二期手术。这种治疗的问题在于肝转移对生存的决定作用要强于直肠原发肿瘤。有时候，直肠原发病灶切除术后的化疗并不能顺利进行，尤其当发生吻合口瘘等并发症时[21]。另外，对于进展期直肠癌患者通常推荐进行周期约为5周的新辅助放化疗，而二期手术则一般在新辅助化疗后6～10周进行。因此，患者有将近15周未治疗肝转移灶，使得肝转移灶持续进展。有动物实验报道指出：原发肿瘤的切除会导致转移灶的快速生长，其分子机制可能是 原发病灶的切除的同时也去除了原发肿瘤所介导的对转移灶血管生成的抑制作用，这也支持了临床上常见的原发肿瘤切除术后肝转移灶血管密度增加的现象[22-23]。(3)分期切除肝脏手术优先：与“肠道手术优先”完全相反的“肝脏手术优先”已经被报道是可行、安全和有效的手术方式，尽管他增加了直肠原发肿瘤生长导致肠梗阻的风险，但这风险可以通过Hartman手术来解决。针对1999～2010年期间发表文章的系统回顾证实，优先行肝脏转移灶切除的患者其总体生存率要高于非优先行肝切除患者，肝转移患者行肝切除术后其5年生存率为16.0%～74.0%(平均38.0%)之间[24]。“肝脏手术优先”策略的目的是避免原发肿瘤切除及肿瘤综合治疗期间的时间损失。直肠癌患者通常需要一个综合的肿瘤综合治疗策略，包括化疗、放疗和复杂的盆腔手术，这类患者可能是这种手术策略的最佳适应者[25]。尽管肝脏优先手术的患者通常有更重的肝肿瘤负荷，而且往往需要进行肝大部切除，但这种逆向的治疗策略被证明是安全的，且较其他治疗策略长期疗效更佳[26]。

六、预后性回肠末端造口

预防性造口主要用于临床分流胃肠内容物以便于保护远端的结肠吻合口，随着超低位直肠癌保肛手术的广泛开展，为降低吻合口瘘的发生以及减轻吻合口瘘出现后产生全身的感染症状，预防性回肠造口得到了广泛的应用[27-28]。由于预防性造口能够带来短期生活质量的下降，需要二次手术还纳造口，同时还可能产生吻合口狭窄、闭锁以及增加医疗费用等。中低位直肠癌手术行常规预防性造口尚有争议，但是多数多中心RCT研究结果证实，中低位直肠癌术中采用预防性造口能够降低结直肠吻合口瘘的临床危害程度，降低急诊二次手术率及死亡率。Eriksen等[29]对权威54家医院1958例患者进行多中心前瞻性系列研究，术后吻合口瘘的比例为11.6%，对距肛门<6 cm的手术可降低60%吻合口瘘的风险。Matlhiessen等[30]RCT研究，造口组116例，未造口组118例，吻合口瘘的比例为10.3%和28%，造口组吻合口瘘的发生率和再手术率明显降低；有研究对256例距肛缘<5 cm直肠癌，造口组和未造口组的比例为2.2%和10%。因此，我们认为不是所有的中低位直肠癌都必须行术中预防性回肠末端造口，但对以下高危人群建议行预防性造口：(1)年龄在65岁以上；(2)术前行新辅助放化疗；(3)肿瘤较大，术前分期T3期以上；(4)有慢性心肺疾病和低蛋白血症，NRS2002评分(欧洲肠内肠外营养学会推荐评分标准)≥3分；(5)距肛缘<5 cm的低位直肠癌；(6)术中出血量>2000 ml以上；(7)手术耗时>4小时；(8)CLS评(Colon Leakage Score，结直肠漏评分)≥11分；(9)麻醉ASA分级3级以上。

总之，结直肠癌的外科治疗，在围手术期MDT综合诊疗模式中，不但在治疗前评估提供了最准确的分期信息，更为治疗提供了最优化的决策和治疗方法，也为患者带来了最佳的治疗效果。在手术方法上，持续推广腹腔镜结直肠癌手术方法，在CME和TME规范治疗理念指导下对手术医师的规范化培训将更加普及，技术交流更加广泛。随着腹腔镜器械的不断进步，微创技术的不断更新，外科理念的不断深入，将腹腔镜微创与保肛结合治疗低位直肠癌，将是低位直肠癌更为适合的手术方式。在同时性肝转移的治疗上，R0切除仍是直肠癌肝转移比较有效的根治治疗手段，随着外科理念的不断变化及治疗手段不断进步，直肠癌同时肝转移可切除比例明显增高，术后生存率也明显提高，经过筛选的部分患者可以行同期肝脏及结直肠手术，但对于需要行肝大部分切除老年患者以及需要行复杂直肠手术的患者应选择分期手术。“肝脏手术优先”的分期手术是一种新的治疗策略，且能改善获得R0切除患者的预后。

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(本文编辑：彭波)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.04.006

471000 河南洛阳，解放军150中心医院

2017-02-10)