盐酸美金刚治疗PDD对患者认知及生活能力的影响

曾小容 夏敏 孙洲 陈贞文

盐酸美金刚治疗PDD对患者认知及生活能力的影响

曾小容 夏敏 孙洲 陈贞文

目的 探讨盐酸美金刚治疗帕金森病性痴呆(PDD)对认知及生活能力的影响。方法 PDD患者104例随机分为观察组和对照组，每组52例，对照组给予盐酸多奈哌齐片治疗，观察组在对照组的基础上给予盐酸美金刚治疗，比较2组蒙特利尔认知评估量表(MoCA)、简易智能状态检查量表(MMSE)和日常生活能力巴塞尔(Barthel)指数评估结果，同时检测患者炎性因子[白介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-2(IL-2)、干扰素-γ(IFN-γ)]水平。结果 观察组治疗第4、8、16周MoCA评分、MMSE评分明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗前，2组Barthel指数比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组Barthel指数明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组治疗后IL-1β、TNF-α较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)，而IL-2和IFN-γ无显著变化(P>0.05)；对照组治疗前后各炎性因子无显著变化(P>0.05)；2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 盐酸美金刚能有效改善PDD患者的认知及生活能力，同时抑制局部和全身炎性反应，且安全可靠。

盐酸美金刚；帕金森病性痴呆；认知功能；生活能力；炎性因子

帕金森病又称特发性帕金森病(idiopathic parkinson’s disease，PD)，也被称为震颤麻痹(paralysis agitans,PA)，是一种中老年人常见的神经系统变性疾病，发病年龄多为55～65岁[1]，其临床表现主要是静止性震颤、动作迟缓及减少、肌张力增高、姿势不稳等症状，且该病具有一定的进展性和致残率，随病程进展，智力亦逐渐降低，严重影响患者的生活质量[2]。帕金森病性痴呆(dementia with parkinson’s disease，PDD)是帕金森病晚期的一种痴呆表现，患者的认知力和记忆力明显下降，给家庭、社会带来了沉重的负担[3]。PDD的发病机制目前尚不清楚，一般多认为与脑内多巴胺含量的降低有关，而临床上也没有良好的治愈方法，只能采用药物来缓解临床症状[4]。有研究表明，盐酸美金刚辅助盐酸多奈哌齐在治疗老年PDD患者时临床效果较好[5]。为进一步探讨盐酸美金刚治疗PDD患者对患者认知及生活能力的影响，本研究对PDD患者行单纯盐酸多奈哌齐片治疗和盐酸美金刚辅以盐酸多奈哌齐片治疗后的效果进行了分析比较，为临床上提供了理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年2月至2015年12月在京山县人民医院治疗的PDD患者104例，随机分为观察组和对照组，每组52例。观察组中，男29例，女23例;年龄61～81岁；患病时间2～11年。对照组中，男30例，女22例;年龄62～81岁；患病时间3～10年。2组患者的性别比、年龄、病程等比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组一般资料比较 n=52

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①均符合美国精神学会制定的《精神疾病诊断与统计手册诊断标准》；②简易智能状态检查量表(MMSE)评分为轻～中度痴呆(10～24分)；③患者及家属知情同意，并签署同意书。

1.2.2 排除标准：①合并有严重心、肝、肾功能衰竭等疾病；②伴有严重精神疾病或意识障碍；③其他原因引起的痴呆；④不能有效沟通配合完成治疗者。

1.3 治疗方法 2组患者在停止服用其他精神病药物2周后开始进行相关治疗，给予对照组患者口服盐酸多奈哌齐片(重庆植恩药业有限公司，规格：1片5mg)治疗，5mg/d，4周后改为10mg/d；观察组患者在对照组的基础上再口服盐酸美金刚片(丹麦灵北药厂生产，规格：1片10mg)治疗，第1、2、3周的剂量分别为5、10、15mg/d，从第4周开始剂量为20mg/d。2组患者均同时口服多巴丝肼(上海罗氏制药有限公司生产，规格：1片250mg)治疗，剂量为250mg/d，连续治疗16周。

1.4 炎性因子检测 采用酶联免疫吸附法检测患者炎性因子水平，具体方法如下：采集患者空腹静脉血约10ml,以3 000r/min离心10min后取上层血清，利用酶标仪(德国拜发仪器公司生产，型号为880)进行检测，白细胞介素1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-2(IL-2)和干扰素-γ(IFN-γ)检测试剂盒均购自北京陆桥生物有限公司，具体检测步骤严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.5 评价指标 分别于治疗前、治疗第4、8、16周对2组患者进行认知功能评价，采用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)和精神状态简易速检表(MMSE)，得分越高表明认知功能越好。在治疗第16周时对2组患者日常生活能力进行评估，评价方法采用巴塞尔(Barthel)指数，得分越高表明生活能力越好。

2 结果

2.1 2组治疗前后认知能力比较 2组治疗前MoCA和MMSE评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察组治疗第4、8、16周MoCA评分明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组治疗第4、8、16周MMSE评分明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2、3。

表2 2组MoCA量表评分比较 n=52,分

表3 2组MMSE量表评分比较 n=52,分

2.2 2组治疗前后炎性因子比较 治疗前，2组炎性因子比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组的IL-1β、TNF-α较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)，而IL-2和IFN-γ无显著变化(P>0.05)；对照组各炎性因子与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

组别治疗前第4周第8周第16周F值P值观察组 IL-1β(ng/ml)0.55±0.090.43±0.100.31±0.080.30±0.1220.165<0.05 IL-2(ng/ml)9.61±2.419.60±3.519.22±4.439.50±5.272.104>0.05 TNF-α(μg/ml)2.90±0.672.60±0.542.10±0.691.81±0.3422.541<0.05 IFN-γ(μg/ml13.60±3.4213.12±5.1113.58±4.4413.60±5.071.792>0.05对照组 IL-1β(ng/ml)0.57±0.100.53±0.130.57±0.140.55±0.122.007>0.05 IL-2(ng/ml)9.57±3.119.62±3.619.47±4.849.50±5.300.893>0.05 TNF-α(μg/ml)2.83±0.912.79±0.672.81±0.702.85±0.991.018>0.05 IFN-γ(μg/ml)13.41±4.1113.60±5.0213.55±4.7213.75±4.081.007>0.05

2.3 2组治疗前后日常生活能力比较 2组治疗前Barthel指数比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察组治疗后Barthel指数明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组Barthel指数比较 n=52,分

2.4 2组不良反应比较 治疗期间观察组出现轻度胃肠道反应4例，头晕头痛5例，对照组出现轻度胃肠道反应3例，头晕头痛4例，2组不良反应未给予特殊处理而自行缓解，2组均未发现肝肾功能损害。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.295，P>0.05)。

3 讨论

PD是一种常见的神经系统变性疾病，多发于中老年人，40岁以下起病的青年帕金森病较少见[6]。帕金森病的发病率较高，我国65岁以上人群的患病率大约是1.7%，且大部分为散发病例[7]。PD发病原因主要是中脑黑质多巴胺(dopamine,DA)能神经元的变性死亡、纹状体DA含量显著性减少以及黑质残存神经元胞质内出现嗜酸性包涵体，但具体的发病机制目前尚不清楚，遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程[8]。帕金森病的主要临床表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍，但也有越来越多的研究表明，抑郁、便秘和睡眠障碍等非运动症状与帕金森病也有一定的关系[9]。PDD是帕金森病患者的一种痴呆表现，多发病于晚期，患者常常出现认知力降低、注意力损害、执行、视空间和记忆力破坏，严重的影响了其生活质量和运动能力，并给家庭带来了沉重的负担[10]。目前临床上多采用盐酸多奈哌齐等药物以延缓PDD的病情进展，治疗效果较为显著[11]。

盐酸多奈哌齐是第二代的乙酰胆碱酯酶抑制剂，主要成分是(±)2,3-双羟基-5,6-双甲氧基-2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基甲基]-1H-茚-1-酮盐酸盐，其可明显提高脑内的乙酰胆碱的含量并进一步改善痴呆的症状[12]。盐酸多奈哌齐的主要作用机制是可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶 (AchE)引起的乙酰胆酰水解而增加受体部位的乙酰胆碱含量，并对肽的处置、神经递质受体或Ca2+通道等也有一定的直接作用[13]。盐酸多奈哌齐对AchE的选择亲和力是丁酰胆碱酯酶(BchE)的1 250倍，其能明显抑制脑组织中的ChE，但对心脏(心肌)或小肠(平滑肌)无作用，中枢神经毒性较小，是目前治疗阿尔茨海默病(AD)、帕金森病等引起的老年痴呆最为常用也最为有效的药物。但也有研究表明，盐酸多奈哌齐在治疗PDD患者时可能会出现颤加重、恶心等不良反应，影响药物的临床疗效[14]。盐酸美金刚是一种非竞争性受体拮抗剂，主要成分为1-氨基-3，5-二甲基金刚烷胺，其能通过拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受体而降低该受体的兴奋性，并保护神经细胞。有研究显示，盐酸美金刚还能促使多巴胺的释放并兴奋多巴胺受体，有效改善PDD患者肢体震颤等症状，且盐酸美金刚对脑源性神经营养因子浓度的增加也有一定的促进作用，最终改善患者的认知功能[15]。

为了进一步探讨盐酸美金刚治疗PDD对认知及生活能力的影响，本研究将104例PDD患者随机分作对照组和观察组，并分别行单纯盐酸多奈哌齐片治疗和盐酸美金刚辅以盐酸多奈哌齐片治疗，对2组患者治疗后的MoCA评分、MMSE评分和Barthel指数效果进行了分析比较。结果表明，观察组治疗后第4、8、16周的MoCA评分和MMSE评分均明显高于对照组(P<0.05)，说明联合盐酸美金刚治疗后患者的认知能力得到了更好的改善，可能与盐酸美金刚增加了患者脑补营养因子的浓度并促进多巴胺的释放有关。观察组治疗后Barthel指数明显高于对照组(P<0.05)，说明盐酸美金刚在改善PDD患者的认知功能后，患者的日常生活能力也得到了极大的改善。同时对2组患者治疗前后的炎性因子进行检测发现，观察组患者治疗后IL-1β、TNF-α较治疗前明显降低，提示盐酸美金刚可能通过抑制炎性因子的表达并降低炎性反应，最终减少黑质纹状体神经元的损伤，进一步延缓和改善患者的认知功能。观察组患者的不良反应较对照组更多，但大多为轻度胃肠道反应和头晕头痛等较轻症状，稍加处理后即可自行缓解，这也证明了盐酸美金刚的安全性。但本研究限于研究样本的不足，对于盐酸美金刚促进多巴胺释放和抑制炎性因子的机制仍需做进一步的研究。

综上所述，盐酸美金刚辅助盐酸多奈哌齐治疗PDD患者能明显改善患者的认知及生活能力，并能抑制局部和全身炎性反应，且安全可靠，可在临床上进一步推广应用。

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Effects of menantine hydrochloride on cognition ability and life ability of patients with PDD

ZENGXiaorong*,XIAMin*,SUNZhou,etal.

*DepartmentofNeurology,People’sHospitalofJingshanCounty,Hubei,Jingshan431899,China

Objective To investigate the effects of menantine hydrochloride on cognition ability and life ability of patients with Parkinson's disease dementia (PDD).Methods One hundred and four patients who were treated in our hospital from February 2013 to December 2015 were randomly divided into observation group (n=52)andcontrolgroup(n=52).Thepatientsincontrolgroupweretreatedbydonepezilhydrochloridetablets,however,thepatientsinobservationgroup,onthebasisofcontrolgroup,weretreatedbymemantinehydrochloride.TheevaluationresultsbyCognitiveAssessment(MoCA),Mini-MentalStateExamination(MMSE)andDailylifeAbilityBarthellIndexassessment(Barthelindexes)werecomparedbetweentwogroups.MoreovertheinflammatoryfactorslevelsincludingTNF-α,IL-2,IFN-γweredetectedandcomparedbetweentwogroups.Results On 4w,8w,16w after treatment,the MoCA scores and MMSE scores in observation group were significantly higher than those in control group (P<0.05).BeforetreatmenttherewerenosignificantdifferencesinBarthelindexesbetweentwogroups(P>0.05).HoweveraftertreatmenttheBarthelindexesinobservationgroupweresignificantlyhigherthanthoseincontrolgroup(P<0.05).AftertreatmenttheserumlevelsofIL-1β,TNF-αwereobviouslydecreased,ascomparedwiththosebeforetreatment(P<0.05),however,therewerenosignificantchangesintheseumlevelsofIL-2andIFN-γ(P>0.05),moreover,therewerenosignificantchangesintheseumlevelsoftheinflammatoryfactorsincontrolgroupbeforeandaftertreatment(P>0.05).Besidestherewerenosignificantdifferencesintheincidenceratesofadversereactionsbetweentwogroups(P>0.05).Conclusion Memantine hydrochloride can effectively improve cognition ability and life ability of patients with PDD,at the same time, which can inhibit local and systemic inflammatory responses,with good safety and reliability.

memantine hydrochloride; dementia in Parkinson disease; cognitive function; life ability; inflammatory factors

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.05.003 ·论著·

项目来源：湖北省自然科学基金项目(编号：2014FFB020008)

431899 湖北省京山县人民医院神经内科(曾小容、夏敏、陈贞文)；华中科技大学同济医学院附属协和医院(孙洲)

陈贞文，431899 湖北省京山县人民医院神经内科；

E-mail：2734763835@qq.com

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A

1002-7386(2017)05-0652-04

2016-09-10)