含铋剂四联疗法在消化性溃疡幽门螺杆菌感染根除中的临床价值

郝婷婷 马晓鹏 袁东红 戴光荣 冯义朝

含铋剂四联疗法在消化性溃疡幽门螺杆菌感染根除中的临床价值

郝婷婷 马晓鹏 袁东红 戴光荣 冯义朝

目的 探讨果胶铋+埃索美拉唑+呋喃唑酮+阿莫西林四联疗法在消化性溃疡幽门螺杆菌(H.pylori)感染根除中的临床价值。方法 选取接受治疗的H.pylori感染的消化性溃疡患者129例，随机分为观察组(n=63)与对照组(n=66)；观察组患者采用含铋剂四联疗法果胶铋+埃索美拉唑+呋喃唑酮+阿莫西林进行治疗，对照组患者采用经典三联疗法阿莫西林+克拉霉素+埃索美拉唑治疗；比较2组的治疗总有效率、H.pylori根除率、不良反应、临床表现改善及远期治疗效果。结果 观察组H.pylori根除率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组H.pylori再发率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；2组治疗的总有效率、不良反应情况及临床症状消失率差异均无统计学意义(P>0.05)。结论 含铋剂四联疗法果胶铋+埃索美拉唑+呋喃唑酮+阿莫西林在消化性溃疡幽门螺杆菌感染根除中效果明确、根除率高、不良反应发生率低、远期疗效稳定，具有较高的临床应用价值。

消化性溃疡；幽门螺杆菌；感染；四联疗法

消化性溃疡主要指发生于胃及十二指肠的慢性溃疡，是一种多发、常见的消化系统疾病。有研究表明，幽门螺杆菌(helicobacterpylori,H.pylori)感染是导致胃溃疡及十二指肠溃疡等消化性溃疡的主要致病因子，因此在临床上根除H.pylori已成为治疗和预防消化性溃疡的重要措施[1]。目前，临床上根除H.pylori的经典方案为PPI(含质子泵抑制剂)和克拉霉素、阿莫西林及甲硝唑中的两种抗菌药物组成的标准“三联疗法”[2]，但随着H.pylori耐药菌的增加，该方案的初治根除率正在逐渐下降，导致根治失败率明显增加[3]。我国H.pylori感染处理报告表明[4]，甲硝唑耐药率目前达到60%～70%，克拉霉素为20%～38%。在四联疗法中，以往常选用的抗生素为阿莫西林、克拉霉素及甲硝唑，但目前随着克拉霉素及甲硝唑耐药率的增高，含有这两种抗生素的四联补救方案的根除率已明显下降[5]。在此背景下，含铋剂的四联方案越来越引起医疗界的重视[6]。本研究采用含铋剂四联疗法(果胶铋+埃索美拉唑+呋喃唑酮+阿莫西林)对消化性溃疡患者进行H.pylori根除治疗，并与经典三联疗法(阿莫西林+克拉霉素+埃索美拉唑)进行比较，以期为临床治疗方案的选择提供一定指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年10月至2014年10月在我院接受治疗的H.pylori感染的消化性溃疡患者129例，患者随机分为观察组63例和对照组66例。观察组中，男38例，女25例；年龄19～77岁，平均年龄(43.6±5.3)岁；病程12d～14年，平均(1.6±0.8)年；其中胃溃疡27例，十二指肠溃疡36例；溃疡大小0.2～2.3cm，平均(1.3±0.4)cm。对照组中，男41例，女25例；年龄18～66岁，平均年龄(46.1±5.6)岁；病程8d～11年，平均(1.7±0.7)年；其中胃溃疡30例，十二指肠溃疡36例；溃疡大小0.2～2.3cm，平均年龄(1.4±0.6)cm。2组患者的年龄、性别比、病程、溃疡面积等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准[7]

1.2.1 纳入标准：①患者主要的临床症状为上腹部饱胀、泛酸与疼痛；② 2周内胃镜检查确诊为胃溃疡或十二指肠溃疡；③H.pylori感染诊断[8]：经14C-尿素呼气试验阳性性者；④年龄≥18岁；⑤未接受过H.pylori根除治疗者；⑥自愿参加本研究并且签署知情同意书者。

1.2.2 排除标准：①有腹部手术史者；②癌性溃疡或溃疡恶变未能排除者；③溃疡合并出血、穿孔或幽门梗阻者；④对本研究中药物过敏者；⑤治疗前4周内使用过质子泵抑制剂、H受体拮抗剂、铋剂、抗生素及非甾体抗炎药者；⑥妊娠期或哺乳期女性；⑦合并有心、肝、肾、肺功能不全者；⑧难以配合完成治疗者。

1.3 方法

1.3.1 观察组：采用果胶铋+埃索美拉唑+呋喃唑酮+阿莫西林进行治疗。胶体果胶铋颗粒(商品名唯迪亚，山西新宝源制药有限公司，规格：0.15g)150mg，3次/d，分别于三餐前1h服用；埃索美拉唑镁肠溶片(商品名耐信，阿斯利康制药有限公司)20mg，2次/d；呋喃唑酮片(山西云鹏制药有限公司)0.1g，2次/d；阿莫西林胶囊(珠海联邦制药股份有限公司中山分公司，规格：0.5g)1.0g，2次/d。

1.3.2 对照组：采用阿莫西林+克拉霉素+埃索美拉唑进行治疗。阿莫西林胶囊(珠海联邦制药股份有限公司中山分公司，规格：0.5g)1.0g，2次/d；克拉霉素片(江苏恒瑞医药股份有限公司，规格：0.5g)500mg，2次/d；埃索美拉唑镁肠溶片(商品名耐信，阿斯利康制药有限公司)20mg，2次/d。

1.4 观察指标：2组患者的治疗疗程均为10d，治疗期间观察患者的症状缓解情况及不良反应情况，包括患者是否出现头晕、头疼、皮疹、腹泻、恶心呕吐及便秘等。治疗结束4周后复查，14C-尿素呼气试验为阴性则为H.pylori根除。治疗后对所有患者随访12个月，每个月监测H.pylori感染再发情况。

1.5 溃疡愈合判断标准 痊愈：溃疡完全愈合或瘢痕形成，周围炎症消退(S期)；有效：溃疡面积缩小>50%，或溃疡数量减少，溃疡周围有轻度炎症(H期)；无效：溃疡面积缩小<50%或无变化，甚至加重(A期)。总有效率=痊愈+有效/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组疗效比较 观察组治疗总有效率略高于对照组，但2组差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组疗效比较 例(%)

2.2 2组治疗H.pylori根除率比较 观察组H.pylori根除率均明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗H.pylori根除率比较

注：与对照组比较,*P<0.05

2.3 2组不良反应比较 2组不良反应情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组不良反应比较 例

2.4 2组临床表现改善情况比较 2组患者的临床表现如上腹饱胀、泛酸及疼痛等均有较为明显的改善，临床症状消失率分别为90.1%及86.2%，但2组差异无统计学意义(P>0.05)。

2.5 2组的远期治疗效果比较 治疗后12个月2组的H.pylori感染再发率Kaplan-Meier曲线可见观察组的H.pylori再发率明显低于对照组(P<0.05)。见图1。

3 讨论

据调查，全球约有50%以上人口感染H.pylori，在我国感染率为40%～90%，平均为59%[9]。目前，H.pylori根除治疗失败的主要原因是H.pylori对多种抗生素产生了耐药性，一线经典H.pylori根除方案(PPI+克拉霉素+阿莫西林或甲硝唑)的根除率明显偏低，已难以达到治疗要求[10]。研究表明[11,12]，兰索拉唑+克拉霉素+阿莫西林7d方案的H.pylori根除率82.7%，而兰索拉唑+克拉霉素+甲硝唑7d方案的H.pylori根除率为68.6%，均低于目前85%根除率的要求，治疗结果仅在D级(尚可接受)与E级(不可接受)之间，而理想的H.pylori根除方案根除率应该在90%以上。因此，在临床实践中寻找新的治疗方案已迫在眉睫。本研究果胶铋+埃索美拉唑+呋喃唑酮+阿莫西林对消化性溃疡患者进行H.pylori根除治疗。

图1 治疗后12个月2组的H.pylori感染再发率Kaplan-Meier曲线

体外实验表明，铋剂不仅对H.pylori菌株有杀灭作用，而且对克拉霉素或甲硝唑耐药菌株也有明显的体外杀菌作用[13]。研究表明，铋剂可在黏膜表面形成弥散性保护层，促进黏膜再生和损伤愈合，还具有降低胃蛋白酶活性、增加黏蛋白分泌及促进黏膜释放前列腺素E2等作用[14]。相关研究表明，铋剂主要通过抑制H.pylori所产生的蛋白酶、尿激酶和磷脂酶来发挥抗菌作用[15]。呋喃唑酮是我国首创用于消化性溃疡的治疗药物，研究证实其有杀灭H.pylori的作用，其抗菌机制主要在于干扰细菌内氧化还原酶体系、抑制acetylCoA(乙酰辅酶A)等多种酶，使细菌代谢发生紊乱而达到杀灭的作用[16]。

本研究结果表明，观察组(含铋剂四联疗法组)的H.pylori根除率显著高于对照组(传统三联疗法组)(P<0.05)，观察组H.pylori再发率明显低于对照组(P<0.05)，而2组治疗的总有效率、不良反应情况及临床症状消失率差异均无统计学意义(P>0.05)。根据Graham提出的H.pylori根除评分系统，本研究四联方案的根除率为B级(良，90%～94%)，在可接受范围内，而对照组为E级(≤80%)，在不可接受范围。本研究并未发现使用铋剂后不良反应明显增加，且效果明确、根除率高，患者的耐受性、依从性良好，远期疗效稳定，失访率较低，因此具有较高的临床应用价值。

1 郑小丽,许乐.含呋喃唑酮四联疗法对幽门螺杆菌多次根除失败患者的效果.中华医学杂志,2013,93:3496-3499.

2MomeniA,RahimianG,KiasiA,etal.EffectoflicoriceversusbismuthoneradicationofHelicobacterpyloriinpatientswithpepticulcerdisease.PharmacognosyResearch,2014,6:341-344.

3 陈静,戴宁,夏亮.加用多西环素的四联疗法根治幽门螺旋杆菌感染近、远期疗效.中国老年学杂志,2016,36:1657-1658.

4CuiY,ShenMR,GaoZJ,etal.Quadrupletherapyandsequentialtherapyinthetreatmentofhelicobacterpyloriinpatientsreceivinglong-termnon-steroidalanti-inflammatorydrugstreatment:acontrolledclinicalstudy.ProgressinModernBiomedicine,2015,12:365-368.

5NistaEC,CandelliM,CremoniniF,etal.Levofloxacin-basedtripletherapyvs.quadrupletherapyinsecond-lineHelicobacterpylori,treatment:arandomizedtrial.AlimentaryPharmacologyTherapeutics,2003,18:627-633.

6 代小松,张莉,谢蒂立,等.含呋喃唑酮四联疗法根除幽门螺杆菌的疗效研究.华西药学杂志,2012,27:478-480.

7ZhuYS,LuZB,GastroenterologyDO.ClinicalobservationofcompoundbismuthandmagnesiumcombinedwithquadrupletherapyineradicationofHelicobacterpylori.ChinaModernMedicine,2015,56:78-80.

8MomeniA,RahimianG,KiasiA,etal.EffectoflicoriceversusbismuthoneradicationofHelicobacterpyloriinpatientswithpepticulcerdisease.PharmacognosyResearch,2014,6:341-344.

9HuPI,WuDC,FengTT.314Both14-dayhybridandbismuthcontainingquadrupletherapiescuremostpatientswithhelicobacterpyloriInfectioninpopulationswithmoderateantibioticresistance-arandomizedcontrolledtrial.Gastroenterology,2016,150:72-73.

10 黄海辉,陈德强.10d含呋喃唑酮三联、四联疗法补救治疗幽门螺杆菌感染的比较研究.胃肠病学,2014,19:350-353.

11JavierPG,MarcoR,JavierMI,etal.Two-week,high-doseprotonpumpinhibitor,moxifloxacintripleHelicobacterpyloritherapyafterfailureofstandardtripleornon-bismuthquadrupletreatments.DigestiveandLiverDisease,2015,47:108-113.

12FerdaneS,IsmailHK,SefaG,etal.Comparisonofhelicobacterpylorieradicationratesofstandard14-dayquadrupletreatmentandnovelmodified10-day,12-dayand14-daysequentialtreatments.EuropeanJournalofInternalMedicine,2014,25:224-229.

13SeyedaliS,DariushM,HomayounZ,etal.PenbactamforHelicobacterpylorieradication:ArandomisedcomparisonofquadrupleandtripletreatmentschedulesinanIranianpopulation.ArabJournalofGastroenterology,2013,14:1-5.

14 郑小丽,许乐.10天与14天含呋喃唑酮四联疗法补救治疗幽门螺杆菌的疗效比较.中国新药杂志,2013,22:2786-2788.

15SongZQ,ZhouLY,ZhangJZ,etal.Levofloxacin,bismuth,amoxicillinandesomeprazoleassecond-lineHelicobacterpyloritherapyafterfailureofnon-bismuthquadrupletherapy.DigestiveandLiverDisease,2016,48:506-511.

16 李生,鲁小平,丁百静,等.含多西环素和呋喃唑酮的四联疗法对幽门螺杆菌感染初治的临床疗效.世界华人消化杂志,2015,43:4279-4283.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.05.020 ·论著·

716000 陕西省延安市，延安大学附属医院消化内科(郝婷婷、袁东红、戴光荣、冯义朝),儿科(马晓鹏)

马晓鹏，716000 陕西省延安市，延安大学附属医院儿科；

E-mail：39447404@qq.com

R

A

1002-7386(2017)05-0713-03

2016-10-11)