CSTAR注册研究：初治系统性红斑狼疮相关血小板减少症的临床特点

姜　楠，赵久良，李梦涛，曾小峰，CSTAR研究者

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科 风湿免疫病学教育部重点实验室，北京 100730)

ChinJAllergyClinImmunol，2017，11(2)：101- 105

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种复杂的自身免疫性疾病，可累及全身几乎所有器官及系统。以往的研究表明，在我国SLE患者中，皮肤、肌肉骨骼系统、血液系统和肾脏是最常受累的脏器[1]。血小板减少是SLE患者常见的血液系统病变，文献报道其发生率约为10%～40%[2- 4]。血小板减少与SLE患者其他临床表现及预后的关系已有一定数量的研究，多数结果显示SLE患者的血小板减少与疾病的严重程度及不良预后相关[5- 7]。然而，目前尚缺乏针对我国患者的多中心研究结果，特别是对于未经治疗患者的临床特点鲜有报道。中国系统性红斑狼疮研究协作组(Chinese SLE Treatment and Research group，CSTAR)是我国首个SLE在线注册研究，建立至今已对SLE并发肺动脉高压、浆膜炎等患者的临床特点进行了详尽的分析报道[8- 9]。本研究同样借助这一平台对SLE相关血小板减少症患者，特别是初治患者的流行病学及临床特点进行探讨。

对象与方法

对象

2009年4月至2010年2月CSTAR项目在全国104家中心入组的904例初治SLE患者。SLE的诊断需符合1997年美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR)修订的SLE分类标准[10]。初治定义为未使用过激素或免疫抑制剂治疗。所有入组患者均签署知情同意书。

方法

SLE相关血小板减少症的定义：患者确诊SLE到入组时有至少一次血小板计数小于100×109/L，并除外其他导致血小板减少的原因，如原发血液系统疾病、病毒感染、药物性血小板减少等。

数据采集：包括：(1)流行病学数据：性别、发病年龄、诊断年龄、病程；(2)临床数据：患者的临床表现，包括神经精神狼疮、血管炎、关节炎、肌炎、狼疮肾炎、皮肤黏膜病变、胸膜炎、发热，按照SLE疾病活动指数(systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI)[11]进行定义及评估；(3)实验室数据：白细胞计数、补体水平、 抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗Smith抗体、抗SSA/Ro抗体、抗SSB/La抗体、抗RNP抗体、抗rRNP抗体、抗磷脂抗体；(4)SLE疾病活动度：SLEDAI。

统计学处理

结　　果

一般临床资料

904例初治SLE患者中，女性813例，占90.0%；血小板减少症患者194例，占21.5%。血小板减少症患者中，女性177例，占91.2%；平均发病年龄(31.1±12.1)岁；平均确诊年龄(32.2±12.2)岁；平均病程(13.4±24.2)个月。有无血小板减少症患者性别、发病年龄、确诊年龄及病程比较差异均无统计学意义(P>0.05,表1)。

临床表现

单因素分析显示，血小板减少症患者中神经精神狼疮、血管炎、狼疮肾炎的发生率显著高于无血小板减少者(P<0.05)，而关节炎的发生率则显著低于无血小板减少者(P=0.001)。肌炎、皮肤黏膜受累、胸膜炎、发热发生率两组患者比较差异无统计学意义(P>0.05，表2)。

实验室检查

单因素分析显示，血小板减少症患者中白细胞减少症及低补体血症的发生率显著高于无血小板减少症者(P<0.05，表3)。

病情活动度

血小板减少症患者平均SLEDAI为(14.9±7.8)分，无血小板减少者平均SLEDAI为(11.1±6.3)分，二者间比较差异有统计学意义(P<0.001)。

表1　初治SLE患者流行病学资料Table 1　Epidemiological data of patients with untreated SLE

表2　初治SLE患者临床表现Table 2　Clinical data of patients with untreated SLE　[n(%)]

表3　初治SLE患者实验室检查结果Table 3　Laboratoy data of patients with untreated SLE　[n(%)]

ANA：抗核抗体；dsDNA：双链DNA；RNP：核糖核蛋白；SSA：干燥综合征A抗原；SSB：干燥综合征A抗原；rRNP：核糖体核糖核蛋白；APL：抗磷脂抗体

多因素分析

多因素Logistic回归分析显示，血小板减少症患者白细胞减少及SLEDAI升高的发生率显著高于无血小板减少者，而关节炎的发生率显著低于无血小板减少者(P<0.05，表4)。

表4　初治SLE患者血小板减低危险因素的多因素分析结果Table 4　Multivariable analysis of risk factors of thrombocy-topenia in patients with untreated SLE

讨　　论

本研究是针对未经治疗的SLE相关血小板减少症患者所进行的横断面研究。相比于接受过免疫抑制治疗的患者，未经治疗患者的情况更能够反映疾病本身的特质，有利于更加清晰地认识SLE这一疾病。本研究初治SLE患者中血小板减少症的发生率为21.5%，这与Fernández等[5]的研究结果相符。以往研究中显示，患有血小板减少症者年龄较小[5,12]，但本研究未观察到类似结果，这可能与人种不同有关。而在性别和病程方面，以往研究和本研究数据都显示，有无血小板减少症患者之间差异并无统计学意义。

在临床上，可以见到SLE相关血小板减少症患者常出现其他系统损害，本研究结果也与这一临床经验及以往的研究相符。本研究单因素分析结果显示血小板减少症患者更易出现神经精神狼疮、血管炎及狼疮肾炎。这三者SLEDAI分值最高，也是临床上SLE患者最严重且常见的系统受累。然而，在相当一部分患者中，这些病变可能在疾病早期并未出现，从而在随诊过程中容易被忽视，导致诊断延误，影响患者预后。本研究结果提示，若患者出现SLE相关的血小板减少，则医师应该对神经精神狼疮、血管炎及狼疮肾炎予以高度警惕，进行细致评估，以早期发现相关病变，早期开始治疗。

自身抗体检测对于SLE的诊断、系统受累预测及病情活动度评估均具有重要意义。抗磷脂抗体与血小板减少症的相关性已有较多文献报道[5,13- 14]。但在本研究中，抗磷脂抗体阳性率在两组患者中并未见统计学差异(P=0.154)。众所周知，SLE相关血小板减少可发生于多种临床情况，包括免疫性血小板减少、抗磷脂综合征、巨噬细胞活化综合征、血栓性微血管病等，其中一些情况在理论上与抗磷脂抗体并无明确关系。这应是本研究未显示抗磷脂抗体与血小板减少之间统计学相关性的原因。血小板减少症与抗双链DNA、抗Sm、抗RNP等其他自身抗体的关系在不同文献中报道不一[5,14- 15]，在本研究中并未发现其相关性。

本研究SLE疾病活动度采用SLEDAI进行评估，结果显示血小板减少症患者SLEDAI显著升高，达到(14.9±7.8)分，提示这些患者具有很高的疾病活动度，这与Fernández等[5]的研究结果及笔者的临床经验相符。

本研究的多因素分析显示，白细胞减少是发生血小板减少症的独立危险因素，这与临床上SLE患者经常同时发生血液系统多系受累相符。SLEDAI评分按照无活动(0～4分)、轻度活动(5～9分)、中度活动(10～14分)、重度活动(≥15分)分为4级以进行多因素Logistic回归，结果显示SLEDAI评分升高是发生血小板减少症的独立相关因素。这一结果进一步印证了血小板减少症与SLE病情活动的关系。单因素及多因素分析结果均显示有SLE相关关节炎的患者发生血小板减少症的概率较低，这可能提示SLE患者不同系统损害之间存在互斥性，但这一结果还需要进一步的研究验证。

综上所述，本研究是基于CSTAR数据对我国初治SLE相关血小板减少症患者所进行的分析总结。研究结果显示，血小板减少症是SLE一个常见的临床表现，它的发生提示SLE病情处于活动期，并与其他系统受累具有相关性。本研究在一定程度上揭示了我国SLE相关血小板减少症患者的病情特点，后续对于CSTAR队列进行进一步的随访，可以提供更多的信息，以对SLE这一疾病的特质有更深入的了解。

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