妊娠期哮喘用药的安全性

李丽莎，尹　佳

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院变态(过敏)反应科，北京 100730)

ChinJAllergyClinImmunol，2017，11(2)：184- 191

哮喘是女性妊娠期最常见的慢性疾病之一，在美国影响了4%～8%的孕期女性[1]。与健康对照相比，孕期患有哮喘的患者更容易发生先兆子痫[排除混杂因素后的优势比(odds ratios，OR)adj=1.60，95%可信区间(confidence interval，CI)1.07～2.38]，也更容易生出小样儿(ORadj=1.30，95%CI1.10～1.54)[2]。其中，重症未控制的哮喘者又比控制良好者的妊娠不良事件发生率高，包括新生儿畸胎率也更高[2- 3]。有文献报道，在孕期不考虑病情就减少原有哮喘治疗强度的患者，与沿用原有方案者相比，前者新生儿体质量更低，身长更短[4]。因此，因担心药物不良反应而对孕期哮喘患者停止所有治疗显然是不可行的，应当根据病情选择合适的药物，再以适当的剂量达到妊娠期哮喘的良好控制，尽可能地减少不良事件的发生。本文拟通过文献回顾，分析常用的治疗哮喘药物在妊娠期使用的安全性，以便为孕期哮喘治疗方案的制订提供参考。

哮喘病情评估

在制订哮喘治疗策略之前，首先需要评价哮喘的严重程度或控制程度。根据哮喘管理和预防的全球策略(The Global Initiative for Asthma，GINA)指南，哮喘严重度的分级有赖于回顾性分析控制患者症状所需的治疗强度，受到患者用药技术或依从性欠佳及既往病史不清等因素的干扰；相比之下，根据哮喘控制水平来调整治疗方案则在临床工作中更为实用。基于既往4周内，患者日间及夜间喘憋症状发作的频率、急救药物的用量、哮喘对日常活动的干扰程度以及肺通气功能的结果，可对患者哮喘的控制情况作出评价，进而选择合适的初治方案或调整既往方案。

这种治疗-评估-调整-再评估的体系同样适用于妊娠期哮喘患者。但由于妊娠期患者对用药量的选择有更为精细的要求，期望在保证母子均不缺氧的同时，最大程度地降低药物对胎儿的影响。这就促使临床工作者们探索，是否需要在一般哮喘评价体系的基础上，再加入新的调控指标。在2011年Powell等[5]完成的一项妊娠期哮喘患者参与的双盲随机平行对照研究中，试验组根据下气道呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，FENO)水平结合哮喘控制调查问卷(asthma control questionnaire，ACQ)评分来调整药物用量，而对照组单纯根据哮喘控制调查问卷评分来调整治疗。结果显示，试验组妊娠期哮喘急性加重的比率显著低于对照组，试验组的生活质量也更高，新生儿住院率更低。这一发现提示FENO可能作为妊娠期哮喘患者的常规监测指标之一，但其要在临床中获得广泛应用，还需要更多优质研究的支持。

哮喘治疗用药选择

美国食品和药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)对于药物在妊娠期使用的安全性高低有一个分类系统，其定义和常用治疗哮喘药物的FDA妊娠分类如表1所示。具体各种药物相关的临床研究数据，在下文中分类阐述。

表1　常用治疗哮喘药物的FDA妊娠分类Table 1　FDA classification of commonly used drugs for asthma

FDA：美国食品和药品管理局

各妊娠分类含义如下：A类：动物实验和临床研究均未见药物致畸性；B类：动物实验未显示对胎仔有危害，但尚缺乏临床研究数据；或者动物实验提示存在致畸性，但尚未在临床研究中得到证实；C类：动物实验证实存在致畸性，但临床研究数据缺乏；或动物/人体研究数据均缺乏，药物仅在权衡对胎儿的利大于弊时给予；D类：临床研究证实对人类胎儿存在致畸性，但在临床必需的情况下，仍可权衡利弊给予；X类：临床研究证实对人类胎儿存在致畸性，而且该药物对孕妇的应用，其危险明显大于益处，禁用于已妊娠或将妊娠的妇女

全身糖皮质激素

糖皮质激素是治疗哮喘的关键药物，但它能够通过胎盘，可能对胎儿造成影响。在动物实验中，全身使用糖皮质激素具有明确的致畸性，所致最常见的畸形为腭裂[6]。人体在孕期使用全身糖皮质激素也存在一定风险。2000年一项前瞻性队列研究随访观察了两组患者，暴露组187例，因各种疾病(炎症性肠病、哮喘、类风湿关节炎等)于孕期使用全身糖皮质激素，其中75%在孕早期暴露，99%为口服激素；对照组188例，孕期未使用糖皮质激素，也没有使用其他可能致畸的药物。结果显示，激素暴露组的平均孕周数减少，早产比例增高，新生儿体质量下降，均与对照组有显著差异。该研究小组同时对既往文献做了荟萃分析，发现5项队列研究的综合结果提示，在孕早期全身使用糖皮质激素可增加胎儿主要畸形[即影响患儿生存能力和(或)生活质量，需要干预治疗的先天性结构/发育的异常]的风险(OR=3.03，95%CI1.08～8.54)，最常见的畸形为腭裂；综合4个病例-对照研究结果也显示，孕期使用全身糖皮质激素显著增加新生儿唇腭裂的风险(OR=3.35，95%CI1.97～5.69)[7]。

以上文献均关注的是妊娠期使用全身激素，但所涉及的受试者可能患有各种需要使用糖皮质激素治疗的疾病，其不良妊娠结局也可能受到原发疾病的影响。单纯哮喘的患者孕期使用全身激素是否会产生类似的结果值得探究。2004年美国一项前瞻性队列研究纳入了2 123例哮喘孕妇，随访发现，哮喘者孕期使用口服糖皮质激素会显著增加胎儿早产风险(OR=1.54，95%CI1.02～2.33)，并使2 500 g以下低体质量新生儿的比率增高(OR=1.80，95%CI1.13～2.88)[8]，此结果在2013年一项荟萃分析中再次被验证[9]。然而在致畸性方面，1997年美国一项包含824例妊娠期哮喘患者的队列研究和2008年英国一项大型病例-对照研究均提示，哮喘患者妊娠期口服糖皮质激素，并不增加新生儿发生主要畸形的风险[10- 11]。由此可见，全身糖皮质激素对于孕期哮喘患者的不良影响尚不确定。

同时，中重度哮喘控制不佳本身对妊娠即有危害。有基于瑞典全国数据库的大规模队列研究显示，孕期哮喘组的先兆子痫(ORadj=1.15，95%CI1.06～1.24)、剖腹产(ORadj=1.29，95%CI1.23～1.34)、小样儿(ORadj=1.23, 95%CI1.13～1.33)、低体质量出生儿(ORadj=1.32，95%CI1.20～1.45)的发生率均明显高于对照组，并且不良事件的风险在重症哮喘患者中更高[12]。近年的一项荟萃分析也表明，孕期哮喘急性加重可显著增加低出生体质量儿的风险，孕期中重度哮喘者的新生儿中，小样儿的发生率明显上升[9]。因此，妊娠期哮喘患者在哮喘控制不佳，尤其是急性加重时，仍然应当根据病情需要，适当使用全身糖皮质激素。

吸入糖皮质激素

吸入糖皮质激素是控制哮喘的基础抗炎药物。大量队列研究及病例对照研究表明，哮喘患者在孕期，包括孕早期吸入糖皮质激素，不会增加新生儿畸形的风险，也不会影响新生儿的身长、体质量或孕周数[4,8,10- 11,13- 18]。其中尤其以吸入布地奈德的安全性数据积累最多，使其被FDA评定为妊娠B类药物。瑞典学者使用全国数据库进行前瞻性队列研究，随诊2 014例在孕早期吸入布地奈德的哮喘患者，结果其新生儿中有75例出现先天畸形(3.8%)，同期整体人群的新生儿畸胎率为3.5%，两者没有显著差异[19]。另一项大规模队列研究纳入了2 968例妊娠期哮喘患者，均在孕前3个月吸入过布地奈德，结果表明使用布地奈德与孕期未使用过哮喘药物的对照相比，其妊娠结局(包括生产时孕周数、新生儿体质量和身长、死产比率等)无明显差异[20]。

虽然布地奈德目前是很多临床医师在必须为妊娠期哮喘患者应用吸入糖皮质激素时的首选药物，但实际上并没有试验证据表明，其他种类的吸入激素就是不安全的。2014年发表的一篇分析妊娠期吸入倍氯米松安全性的系统综述提示，9项质量较高的研究中，只有一项结果显示倍氯米松可能增加新生儿畸形的风险，大多数试验都支持哮喘患者在孕期吸入倍氯米松，其安全性和有效性并不劣于其他激素[21]。另有2014年一项队列研究表明，妊娠期吸入氟替卡松与吸入布地奈德相比较，对应的低体质量出生儿，早产或小样儿的发生率都没有显著差异[22]。因此，如果哮喘患者在孕前使用的吸入激素不是布地奈德，但是哮喘控制良好，则不需要在怀孕后特意换成布地奈德，可维持原有治疗。

介于全身应用糖皮质激素的不良反应，吸入糖皮质激素在药量很大时有无不良后果值得关注。Blais等[23]研究发现，在孕早期每天吸入1 000 μg以上倍氯米松或等效剂量的其他激素的患者，其新生儿出现畸形的风险显著高于使用更低剂量激素的患者(RR=1.63，95%CI1.02～2.60)，而孕早期每日吸入倍氯米松剂量低于1 000 μg的患者，其畸胎风险与未用激素的对照组没有明显差异。另有文献报道，妊娠期单日吸入糖皮质激素剂量在125 μg氟替卡松以上的患者，其新生儿出现早产、低体质量或小样儿的危险度有增高的趋势，但未达到统计学差异[24]。

需要指出的是，每日吸入高剂量糖皮质激素的患者，其哮喘病情往往也较重，所以这类患者的不良妊娠后果不能排除是哮喘本身控制欠佳所致。同样是在前文所述的Blais小组的研究中，如果将受试者按其病情是否为重度哮喘分成两组，再分别分析，则在两个亚组中，单日吸入糖皮质激素的剂量高于1 000 μg都不增加畸胎的风险，反而是在重度哮喘亚组中，重症但不使用吸入激素治疗的哮喘患者，其畸胎风险大于使用激素者(RR=1.31，95%CI1.06～1.63)[23]。这提示我们，在临床医师判断患者哮喘确实没有得到控制的情况下，权衡利弊，必要时还是应当增加吸入激素的剂量，甚至短期使用全身糖皮质激素。

β受体激动剂

β受体激动剂也是治疗哮喘的基础用药，包括用于迅速控制急性发作的短效β受体激动剂(short-acting Beta2 agonist，SABA)和用于长期控制哮喘的长效β受体激动剂(long-acting Beta2 agonist，LABA)。根据文献报道，有40%～70%的哮喘患者在妊娠期使用SABA，另有8%～13%的患者孕期使用LABA[24]。虽然SABA与LABA都在妊娠期患者中有广泛的使用，但所有种类的SABA和LABA都被美国FDA评定为妊娠C类药物。致畸物信息系统(The Teratogen Information System，TERIS)认为，由于目前关于SABA和LABA的安全性临床研究数据质量和数量的不足，暂时还无法确定其是否存在致畸性[25]。实际上，关于β受体激动剂的致畸风险，既往文献报道确实存在分歧。

第一类研究结果显示SABA和LABA均不增加新生儿畸形风险。1997年美国一项大规模队列研究随访了824例哮喘患者和678例非哮喘者，比较妊娠期暴露于支气管扩张剂者和未暴露者的妊娠结局，结果发现，孕早期使用SABA和LABA不会使新生儿中主要畸形的发生率升高[10]。同样，2008年英国一项包含了5 124例畸胎和30 053名健康对照的病例-对照研究显示，妊娠期使用β受体激动剂不增加致畸风险，其中患者主要使用的药物为SABA，而LABA相关病例数较少[11]。

第二类文献则提示妊娠期使用β受体激动剂存在致畸风险，但这类报道中并未将SABA和LABA分开统计，且纳入的患者中多数使用的是SABA，少数吸入LABA，因此可能对评价SABA的致畸性意义更大。美国在2008年进行的一项病例-对照研究显示，孕早期使用支气管扩张剂(包括SABA和LABA)可显著增加新生儿腹裂的发生率(ORadj=2.06，95%CI1.19～3.59)，而且使用多种支扩剂者的风险高于使用单种者[14]。欧洲一项多数据库联合病例-对照研究发现，孕早期吸入β受体激动剂(含SABA和LABA，SABA为主)，可增加胎儿腹裂(ORadj=1.89，95%CI1.12～ 3.20)，腭裂(ORadj=1.63，95%CI1.05～2.52)和脑膨出(ORadj=2.24，95%CI1.04～4.80)的风险；单独统计其中使用沙丁胺醇的患者，也提示其致胎儿腹裂(ORadj=1.64，95%CI1.02～2.63)、腭裂(ORadj=1.53，95%CI1.04～2.25)和肛门闭锁(ORadj=1.78，95%CI1.11～2.87)的发生率增高[18]。另有研究报道，孕早期使用β受体激动剂增加食道闭锁的风险(ORadj=1.89，95%CI1.12～3.20)[26]。

第三类文献将SABA和LABA分开研究，发现SABA和LABA对胎儿的影响不同。2007年瑞典一项包括24 750 名新生儿的大型队列研究提示，哮喘母亲在孕早期使用特步他林与不使用相比，显著增加了新生儿畸形的总体风险(ORadj=1.11，95%CI1.04～1.19), 孕早期使用沙丁胺醇，也可增加先天性心脏畸形的风险 (ORadj=1.38，95%CI1.12～1.70)；但是，该研究中沙美特罗和福莫特罗则未显示出致畸性[15]。同样，2011年美国一项病例-对照研究将2 711例口面裂患儿和6 482名健康新生儿进行比较，结果显示，孕早期使用沙丁胺醇会增加唇裂(ORadj=1.79，95%CI1.07～2.99)和腭裂(ORadj=1.65，95%CI1.06～2.58)的发生，但孕早期使用沙美特罗并不增加口面裂的风险[27]。然而，2011年加拿大一项大规模队列研究又有不同的结论，统计发现孕早期使用SABA不会增加主要畸形的风险，反而是孕早期使用LABA会增加新生儿心脏主要畸形的发生率(ORadj=2.38，95%CI1.11～5.10)[28]。

综上所述，虽然有研究提示孕期使用β受体激动剂有致腹裂、腭裂等畸形的风险，但大多数不良事件都是与SABA使用者相关的，关于LABA的致畸性数据较少，仅有个别研究明确提出，LABA会增加新生儿先心病的风险。目前，LABA联合吸入糖皮质激素治疗哮喘的疗效有大量证据支持[29]。2015年也有一项新的研究表明，在孕早期使用LABA联合低剂量吸入糖皮质激素与单用中等剂量吸入激素相比，其新生儿畸形发生率无差异；在孕早期使用LABA联合中等剂量吸入激素与单用高剂量吸入激素的致畸风险也无差异[30]。多篇文献结果显示，孕期使用β受体激动剂不会影响新生儿的体质量和身长，也不会增加早产的风险[4,8,10,13]。因此，在妊娠期哮喘患者需要使用吸入糖皮质激素联合LABA控制病情时，还是应当予以适当剂量的联合方案治疗。另一方面，SABA在控制哮喘的急性发作上，有着不可替代的地位，目前关于其致畸性的研究结果尚存在分歧，在孕期应当根据患者孕周和症状酌情使用。

白三烯受体拮抗剂

白三烯受体拮抗剂(leukotiene receptor antagonlst，LTRA)是哮喘维持治疗中的重要组成部分，代表药物有扎鲁司特和孟鲁司特，两者均为美国FDA药物妊娠分类中的B类药物。有大量动物实验表明，LTRA用于妊娠动物不会增加下一代的畸胎率，但在人类中的观察数据相对缺乏[31]。

一项前瞻性队列研究随访观察三组患者：(1)LTRA暴露组：在孕期使用过LTRA的哮喘患者96例，其中89.6%在妊娠前3个月内用药，50%在整个孕期都在使用LRTA；(2)患病对照组：在孕期单纯使用SABA控制症状的轻症哮喘患者122例；(3)健康对照组：无哮喘也未用过相关药物的孕妇346例。结果显示，三组患者中妊娠期糖尿病、先兆子痫、自然流产、早产、死产等不良事件的发生率无明显差异。但LTRA暴露组中畸胎比率占5.95%，显著高于健康对照组，而与使用SABA的轻症哮喘组没有统计学差异。同时本研究中LTRA组出现的新生儿畸形种类多样，并未呈现单一倾向的畸形[32]。综上，考虑LTRA组的畸胎比率高于健康对照可能与哮喘病情有关，并不能确定与LTRA的使用直接相关。另有一项包含180例哮喘患者孕期使用LTRA的前瞻性研究提示，LTRA并不增加新生儿主要畸形的发生率[33]。

从1997年至2006年10年间，全球范围内关于孟鲁斯特的上市后使用调查显示，共有6例孕期服用孟鲁斯特的患者报告其新生儿出现肢体短小畸形[34]。但学者们无法从病理机制上解释这一现象，动物实验已证实，即使在大/小鼠身上应用成人每日推荐剂量的100倍的孟鲁斯特，也不会引起其下一代畸胎率升高[35]。为此，2012年Nelsen等[36]利用病例数据库进行了一项大规模回顾性队列研究，包括了277 000例孕产妇的数据。分析结果表明，1 535例孕期服用孟鲁斯特患者的新生儿中，无一例发生与前文类似的肢体短小畸形；其他畸形的发生率，与孕期吸入糖皮质激素组以及一般人群对照组均无明显差异。因此，目前尚缺乏有力的证据支持孕期孟鲁斯特的使用和新生儿肢体短小畸形之间存在因果关联。

茶碱

茶碱类药物是用于哮喘维持治疗的二线药物，可作为吸入糖皮质激素及β受体激动剂的辅助治疗。在妊娠期使用茶碱的安全性方面，大多数文献均提示，茶碱类药物不会增加新生儿畸形的风险[10,15- 16,27,37]。只有个别研究显示，孕早期使用茶碱有增加畸胎率的趋势(RR=3.2，95%CI0.9～11.4)，但没有达到统计学显著差异，涉及的畸形包括畸形足和先天性幽门狭窄[4]。此外，关于茶碱是否会增加围产期不良事件的发生率，文献报道尚有分歧。美国一项包括778例妊娠期哮喘患者的队列研究表明，孕期使用茶碱使患者早产风险增加，生产时孕周平均减少1.11周(OR=5.02，95%CI1.58～15.96)[38]。但另一项纳入了2 123例妊娠期哮喘者的研究提示，孕期使用茶碱并不会增加新生儿中早产儿、低体质量儿或小样儿的比率[8]。

值得注意的是，茶碱类药物还有其他缺点限制了其在妊娠期的使用：(1)其治疗效果不如吸入糖皮质激素；(2)用药期间需要做血药浓度监测，维持在8～12 μg/ml，使用并不方便；(3)与其他常用的哮喘药物相比，茶碱的不良反应更多，如恶心、呕吐、失眠、心律失常等[31]。综上所述，茶碱不适宜作为孕期哮喘患者的首选用药。

奥马丽珠单抗

奥马丽珠单抗是一种重组人化单克隆抗免疫球蛋白E抗体，已被欧美国家药监部门批准用于治疗持续性重度哮喘，可减少哮喘急性发作和口服糖皮质激素的用量[39]，但在中国还没有上市。由于其动物实验的安全性数据以及其大分子的体积限制药物通过胎盘影响胎儿，美国FDA评判其为妊娠B类药物。但这仍然属于一种新药，缺乏用于妊娠期哮喘患者的临床数据。

2012年一项前瞻性观察性队列研究纳入了188 例在妊娠前3个月使用过奥马丽珠单抗的哮喘患者，其中169例观察数据完整，其孕期暴露于奥马丽珠单抗的平均时长为8.8个月。结果显示，有156例活产(有4例生出双胞胎)，1例死产，11例自然流产，1例人工流产。在活产的新生儿中，14.5%早产，10.9%为小样儿，有3.2%的足月儿为低体质量出生儿。此外，共计有20例新生儿被证实存在先天畸形，其中7例为主要畸形，但没有一个固定的畸形种类倾向[40]。由于奥马丽珠单抗均被应用于难以控制的重度哮喘者，所以上述不良事件的发生也很可能与重症哮喘本身有关。要证实奥马丽珠单抗对妊娠患者的安全性，还需要未来更多更大规模的临床数据支持。

结　　论

哮喘是女性在妊娠期的常见病之一，未控制的哮喘本身就会增加不良妊娠结局的风险。2016年最新GINA指南明确指出，妊娠期积极治疗哮喘的益处要明显大于常用哮喘控制药物和急救药物可能带来的风险(表2)。虽然有部分文献提示，全身糖皮质激素、大剂量吸入糖皮质激素及β受体激动剂可能会增加不良妊娠结局的发生率，但此类事件均不能除外是哮喘本身的影响。在患者病情需要时仍然应当选择适宜的药物积极进行治疗。

表2　2016年GINA指南中关于妊娠期哮喘用药的建议Table 2　Recommendations of GINA guidelines on the use of asthma medications in pregnancy in 2016

GINA：哮喘管理和预防全球策略

各证据级别含义如下：A级：此建议基于大量高质量的随机对照研究和荟萃分析；B级：此建议基于有限数量的随机对照研究和荟萃分析；C级：此建议基于非随机观察性研究；D级：此建议基于专家共识，而相关临床研究数据较少

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