原发性胆汁性胆管炎并发浆细胞病患者临床特点

孙媛媛,边赛男,张奉春

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科 风湿免疫病学教育部重点实验室，北京100730)

ChinJAllergyClinImmunol，2017，11(2)：126- 130

原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis，PBC)，也称为原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)，是一种好发于中老年女性的慢性自身免疫性疾病，临床上以胆汁淤积为主要表现，有碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyl transpeptidase，GGT)升高，常有抗线粒体抗体(anti-mitochondrial antibody，AMA)阳性，病理上为肝内小胆管非化脓性炎症及破坏[1]。PBC常伴有免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)升高，在临床病程中，部分患者会发展为单克隆免疫球蛋白，出现浆细胞病包括多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)等，目前PBC并发浆细胞病报道较少，国内尚无病例系列报道，现就北京协和医院PBC并发浆细胞病患者临床特点进行总结。

对象与方法

研究对象

北京协和医院2002年1月1日至2016年7月31日期间诊断PBC并发浆细胞病的住院患者。

诊断标准

PBC的诊断符合美国肝脏病学会2009年制定的PBC分类标准[2]。以下3条中符合2条或以上者可诊断为PBC：(1)ALP、GGT等反映胆汁淤积的生化指标升高；(2)AMA阳性；(3)肝脏病理检查显示非化脓性破坏性胆管炎及小叶间胆管损害，同时除外肝内局部胆管梗阻或肝外胆管梗阻、病毒性肝炎、酒精性肝病、药物性肝损伤等肝脏疾病。

浆细胞病诊断基于患者血清或尿液中通过蛋白电泳和(或)免疫固定电泳可检测到单克隆免疫球蛋白[3]。不同类型的浆细胞病分别基于各自的诊断标准[4- 6]。

研究方法

通过北京协和医院病案科检索2002年1月1日至2016年7月31日期间诊断PBC并发浆细胞病的住院患者，回顾性分析符合上述诊断的患者的病例资料，包括临床特点、实验室检查结果、治疗及结局。

统计学分析

结　　果

一般情况

共580例诊断PBC的住院患者，其中6例为PBC并发浆细胞病患者(6/580，1.0%)，女性5例，男性1例，平均年龄(62±10)岁。1例患者为诊断PBC的同时诊断浆细胞病，其余5例患者均为PBC之后诊断浆细胞病，中位时间14个月(范围12～48个月)。4例为单纯PBC患者，2例同时存在其他结缔组织病(原发干燥综合征及混合结缔组织病各1例)(表1)。

PBC临床表现及实验室检查

主要临床表现有腹胀(3例)、皮肤瘙痒(2例)、皮肤黄染(2例)、乏力(1例)，2例患者无明显症状，为常规体检发现肝功能异常。3例患者有肝功能失代偿(3例有门脉高压、食管胃底静脉曲张、脾大，2例有腹水)。ALP中位215 U/L(IQR155～386 U/L)，GGT中位221 U/L(IQR175～707 U/L)，血浆白蛋白(37±5)g/L，总胆红素(31.8±17.9)μmol/L，红细胞沉降率(63±36)mm/1 h，超敏C反应蛋白(2.32±1.41)mg/L。3例患者IgM升高(正常范围0.40～2.30 g/L)，1例患者IgG升高(正常范围7.00～17.00 g/L)，2例患者IgA升高(正常范围0.70～4.00 g/L)。5例患者AMA阳性，1例AMA阴性患者肝脏穿刺病理符合PBC。2例患者抗着丝点抗体(anti-centromere antibody，ACA)阳性。

浆细胞病相关临床特点及实验室检查

3例患者为MM(病例6骨髓涂片见图1)，2例患者为意义未明的单克隆免疫球蛋白血症(mon-oclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS)，1例患者为巨球蛋白血症。3例患者有贫血，3例患者有骨破坏，其中1例患者有骨痛、病理性骨折，未出现高钙血症、肾功能不全等。6例患者血清蛋白电泳提示M蛋白中位13.8 g/L(范围6.0～22.1 g/L)，血免疫固定电泳提示IgG λ 2例，IgG κ 1例，IgA λ 2例，IgM κ 1例，与免疫球蛋白定量检测中升高的Ig种类一致。

表1　本研究6例患者临床特征及实验室检查结果Table 1　Clinical features and laboratory findings of the 6 patients enrolled in this study

&：肝脏穿刺病理诊断；PBC：原发性胆汁性胆管炎/肝硬化；CTDs：结缔组织病；ALP：碱性磷酸酶；GGT：γ-谷氨酰转肽酶；AMA：抗线粒体抗体；ACA：抗着丝点抗体；IgG：免疫球蛋白G；IgA：免疫球蛋白A；IgM：免疫球蛋白M；pSS：原发干燥综合征；MM：多发性骨髓瘤；MGUS：意义未明的单克隆丙种球蛋白病；UDCA：熊去氧胆酸；MMF：吗替麦考酚酯

图1原发性胆汁性胆管炎并发多发性骨髓瘤患者(病例6)骨髓穿刺结果(G染色 ×200)

Fig1Results of bone marrow puncture of the patient (case 6) with primary biliary cholangitis complicated with multiple myeloma(G dyeing ×200)

治疗及结局

对于PBC，所有患者均接受熊去氧胆酸治疗(15 mg/kg)，其中1例并发混合结缔组织病患者同时加用泼尼松及吗替麦考酚酯治疗。对浆细胞病，3例MM患者，1例因肝功能失代偿，不能耐受针对MM的化疗，加用泼尼松治疗；1例为新诊断患者，转至血液科继续诊治；另1例患者失访。2例MGUS患者定期监测Ig、血清蛋白电泳等相关指标，1例稳定，1例死亡。1例巨球蛋白血症患者加用沙利度胺治疗，病情稳定(最后一次随访时间2016年9月)。

讨　　论

目前国际上关于PBC并发浆细胞病仅为病例报道，本研究总结了北京协和医院近14年诊断PBC并发浆细胞病的住院患者的临床及实验室特点。

浆细胞病是一组克隆性浆细胞或浆细胞样淋巴细胞增生性疾病，血清和(或)尿中出现单克隆免疫球蛋白(monoclonal protein，M蛋白)。本组疾病包括MM、MGUS、浆细胞瘤、免疫球蛋白沉积病(包括原发性淀粉样变性及系统性轻链和重链沉积病)、POEMS综合征、Waldenstrom巨球蛋白血症以及重链病，其中以MGUS最常见，其次为MM[3]。与本研究中浆细胞病类型分布基本一致。

通过PubMed及万方数据库进行文献检索，共检索到6例PBC并发浆细胞病患者[7- 12]，均为国外报道。其中男性4例，女性2例，平均年龄(62±7)岁。6例患者浆细胞病类型均为MM，IgG κ型3例，IgG λ型2例，IgA κ型1例，且均与PBC同时诊断。4例患者接受针对MM化疗，2例好转(肝功能好转、免疫球蛋白及M蛋白水平均下降)，1例进展，1例无明显变化；1例患者拒绝治疗，随访1年后死亡；1例患者无随访信息(表2)。部分患者由于PBC肝功能失代偿，不能耐受针对MM的化疗，可能会影响患者预后，但由于本研究及文献报道病例数均较少，PBC并发浆细胞病患者的预后仍有待更大样本、更长时间随访证实。

本研究中患者平均年龄(62±10)岁，与文献所报道的6例患者平均年龄[(62±7)岁]相似，提示在该年龄组患者应更警惕浆细胞病的发生。本研究多数患者为PBC之后诊断浆细胞病，仅1例患者为两者同时诊断，而文献报道所有患者均为同时诊断，因两组病例数均较少，有待更大样本量研究进一步证实。文献报道中MM以IgG κ型多见，其次为IgG λ型和IgA κ型，本研究MM患者则以IgG λ型为主，其次为IgA λ。普通人群MM前三位为IgG型、IgA型和轻链型，占所有MM的95%以上[4]，与PBC患者中MM一致。

表2　原发性胆汁性胆管炎/肝硬化并发浆细胞病患者特征文献复习Table 2　Literature review of the features of patients with primary biliary cholangitis/cirrhosis and plasma cell dyscrasia

NA:无数据

有研究报道自身免疫性疾病患者恶性淋巴增殖性疾病发生率增加，尤其在干燥综合征患者中[13]，PBC患者中也有关于淋巴瘤的报道[14]，而关于浆细胞病的报道较少。两者在发病机制上是否存在联系，有研究认为，PBC患者长期存在的多克隆高球蛋白血症可能会导致免疫功能异常，如肝脏对抗原的清除缺陷，抑制及辅助T细胞之间免疫失衡和B细胞的持续活化，上述免疫系统的改变及免疫监视受损，导致对新生肿瘤细胞的清除及对其生长的抑制减弱。此外，遗传背景也可能对淋巴增殖性疾病有促进作用[9,12,15]。白细胞介素- 6是一种B细胞及杂交瘤细胞生长因子，在PBC患者胆管中增加[16]，而白细胞介素- 6在MM中是最重要的增殖和生存因子[17]，因此可能促进了PBC患者中MM的发生。

总之，PBC患者可出现浆细胞病，以MM、MGUS多见，患者多在PBC之后诊断浆细胞病(中位时间14个月)，M蛋白可为各种类型，如IgG κ、IgG λ、IgA λ及IgM κ。对于初诊及其随访PBC患者，临床医师应注意监测Ig水平、血清蛋白电泳及免疫固定电泳或尿免疫固定电泳，警惕浆细胞病的发生。

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