肿瘤坏死因子抑制剂治疗难治性复发性多软骨炎的疗效并文献复习

姜　楠，袁　娜，王　迁，沈　敏，李梦涛，曾小峰

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科 风湿免疫病学教育部重点实验室，北京 100730)

ChinJAllergyClinImmunol，2017，11(2)：131- 135

复发性多软骨炎(relapsing polychondritis，RP)是一种罕见的以软骨组织反复炎症及变性为特征的自身免疫性疾病，文献报道其年发病率约为3.5/100 000[1]。RP的典型病理表现包括软骨炎症、软骨基质缺失及血管周围炎症细胞浸润[2]。临床上，RP患者常表现为耳软骨炎、鼻软骨炎、气管软骨炎、眼部炎症、关节炎、血管炎等，并可累及全身几乎所有脏器系统，气道塌陷及其继发的呼吸道感染导致是其最严重的并发症和最主要的死亡原因[3]。氨苯砜和糖皮质激素常被用于RP的诱导缓解治疗[4]，维持治疗常应用环磷酰胺、环孢素A、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等免疫抑制剂[1]，然而，部分难治性病例对于常规免疫抑制治疗反应不佳。近年来，以肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)抑制剂为代表的生物制剂成为类风湿关节炎、强直性脊柱炎等多种自身免疫性疾病治疗的热点，在RP的治疗中也越来越多地得到应用，但其对于RP的疗效还没有得到公认。

对象与方法

对象

选择2007年11月至2016年7月于北京协和医院使用TNF-α抑制剂治疗的11例难治性RP患者。RP的诊断符合1979年Damiani及Levine[4]改良的McAdam标准，即：(1)双侧耳软骨炎；(2)非侵蚀性、血清阴性关节炎；(3)鼻软骨炎；(4)眼部炎症；(5)呼吸道软骨炎；(6)听觉和(或)前庭功能损害。上述6条标准中满足3条；或满足2条+激素和(或)氨苯砜治疗有效；或满足1条+组织学证实的软骨炎症即可诊断为RP。难治性RP定义为经激素和免疫抑制剂正规治疗至少3个月后病情无好转或加重，或经大剂量激素治疗稳定的患者于激素减量过程中病情加重。

方法

回顾性分析11例患者的临床资料：(1)一般临床资料：性别、年龄、使用TNF-α抑制剂前的病程、并发疾病。(2)临床表现：RP的系统受累表现。(3)实验室检查：使用TNF-α抑制剂前后红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C 反应蛋白(C-reaction protein，CRP)及肺功能指标。(4)治疗情况：之前使用的免疫抑制剂种类；TNF-α抑制剂种类及剂量，用药时间及随诊时间；TNF-α抑制剂同时使用的糖皮质激素剂量范围(小剂量：相当于泼尼松≤15 mg/d；大剂量：相当于泼尼松>40 mg/d；中等剂量：介于大小剂量之间)及免疫抑制剂种类。(5)病情评估：患者整体评估、医师整体评估。(6)TNF-α抑制剂疗效评估：有效的定义为在未加强其他免疫抑制剂的情况下应用TNF-α抑制剂后根据患者及医师评估病情好转或病情稳定于较好状态。(7)TNF-α抑制剂相关不良反应。

统计学处理

所有统计分析均使用SPSS 22.0统计软件。患者治疗前后ESR、CRP及肺功能指标采用配对t检验进行对比分析。其他资料采用描述性统计方法进行分析。P<0.05为差异具有统计学意义。

结　　果

所有患者相关数据见表1。

一般临床资料

11例患者中女性5例，男性6例，年龄12～55岁，平均年龄38.3岁，中位年龄44岁。使用TNF-α抑制剂前病程3～156个月，平均病程36.1个月，中位病程24个月。其中2例并发高血压病，1例并发糖尿病。

临床表现

11例患者中气道受累9例，耳软骨炎5例，鼻软骨炎2例，肋软骨炎3例，关节炎4例；听神经受累4例，前庭功能损害1例，眼部炎症3例。

实验室检查

11例患者中ESR降低10例，升高1例，使用前ESR平均值(58.7±36.5)mm/1 h，使用后平均值(14.5±15.1)mm/1 h，差异具有统计学意义(P=0.005)。

表1　患者数据汇总Table 1　Overall data of the patients

NA：数据未获得；ND：无数据；F：女性；M：男性；a：治疗前数据；b：治疗后数据；ESR：红细胞沉降率；CRP：C反应蛋白；FEV1：1 s用力呼气量；FVC：用力肺活量；TNF-αi：肿瘤坏死因子α抑制剂；ISA：免疫抑制剂；HTN：高血压病；DM：糖尿病；SS：干燥综合征；CTX：环磷酰胺；CsA：环孢素A；MTX：甲氨蝶呤；AZA：硫唑嘌呤；TII：雷公藤多苷

11例患者中8例记录了使用TNF-α抑制剂前后CRP值，其中CRP降低7例，升高1例，使用前CRP平均值(80.07±77.10)mg/L，使用后平均值(8.57±9.77)mg/L，差异具有统计学意义(P=0.038)。

9例气道受累患者中4例记录了使用TNF-α抑制剂前后1 s用力呼气量(forced expiratory volume in one second，FEV1)数据，4例患者FEV1均有升高，其中2例改善率大于20%。4例患者用药前FEV1占预计值百分比平均值(32.3±17.8)%，使用后平均值(41.0±18.8)%，差异不具有统计学意义(P=0.084)。

9例气道受累患者中3例记录了使用TNF-α抑制剂前1 s用力呼气量与用力肺活量比值(forced expiratory volume in one second and forced vital capacity ratio，FEV1/FVC)数据，3例FEV1/FVC均升高，其中1例改善率大于20%。3例患者使用前FEV1/FVC平均值(38.2±11.4)%，使用后平均值(43.1±11.2)%，因数据较少无法进行统计学比较。

治疗情况

11例患者在应用TNF-α抑制剂前均曾使用免疫抑制剂治疗，包括环磷酰胺、霉酚酸酯、环孢素A、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、雷公藤多苷，其中1例患者曾使用氨苯砜治疗。

11例患者中使用英夫利昔单抗治疗者1例，剂量为每次200 mg，第0、2、6周及之后每8周用药一次；使用TNF-α可溶性受体融合蛋白治疗者10例，剂量均为50 mg/周。患者应用TNF-α抑制剂疗程为6～39个月，随访时间为6～58个月。

10例患者同时应用激素治疗，其中6例曾应用大剂量激素，3例曾应用中等剂量激素，1例仅应用小剂量激素，1例未应用激素。9例患者同时应用免疫抑制剂，包括环磷酰胺 6例，甲氨蝶呤 3例，雷公藤多苷1例，环孢素A 1例。

病情评估

11例患者对病情的自我评估与医师评估均相符。7例患者应用TNF-α抑制剂后病情好转。7例均未加强其他免疫抑制剂治疗，其中1例患者停用了传统免疫抑制剂，3例患者减少了传统免疫抑制剂用药种类，1例患者未改变传统免疫抑制剂用药方案，2例患者更换了传统免疫抑制剂(均更换为患者之前曾应用过而效果不佳的药物)。3例患者在应用大剂量激素治疗病情好转后使用TNF-α抑制剂维持了病情稳定，其中1例停用了传统免疫抑制剂，2例未改变传统免疫抑制剂方案。1例患者应用环磷酰胺治疗效果不佳后改用TNF-α抑制剂及甲氨蝶呤治疗，病情仍未见好转。

TNF-α抑制剂疗效评估

根据本研究对TNF-α抑制剂有效的定义，最终评估结果为：10例有效，1例无效。

不良反应

11例患者均未见明显TNF-α抑制剂相关不良反应。

讨　　论

在RP的治疗中，目前通常应用糖皮质激素联合环磷酰胺、环孢素A、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等免疫抑制剂。然而，激素及免疫抑制剂常存在较大的不良反应，而且对于部分病例，特别是有气道受累的患者，常常疗效不佳，此类患者常出现气道塌陷、肺部感染等严重并发症，预后不良。因而为RP患者寻找新的治疗药物是风湿科医师所面临的课题。近年来，各种生物制剂已逐渐被国内外研究者试用于RP的治疗，其中以TNF-α抑制剂应用最多。Kemta等[5]及Vitale等[6]曾分别总结2012年前及2012年后文献中各种生物制剂治疗RP的病例报道。综合2篇文献，在TNF-α抑制剂中，使用英夫利昔单抗者共39例，其中有效18例，部分有效4例，无效15例，2例因不良反应早期停药，总有效率56.4%，共8例患者发生不良反应，发生率20.5%；使用依那西普者共13例，有效8例，部分有效1例，无效4例，总有效率69.2%，共1例患者发生不良反应，发生率7.7%；使用阿达木单抗者15例，其中有效8例，部分有效2例，无效2例，2例因不良反应早期停药，总有效率66.7%，共3例患者发生不良反应，发生率20%，其中1例因可能与用药相关的嗜酸细胞性坏死性心肌炎而死亡；使用赛妥珠单抗者1例，无效。从这些文献报道可以看出，TNF-α抑制剂在RP的治疗中显示了较好的疗效和安全性，而在我国尚缺乏这一方面的文献报道。本研究总结了2007至2016年北京协和医院门诊或住院的11例使用TNF-α抑制剂治疗的难治性RP患者的临床资料，以期从中评价TNF-α抑制剂对于RP的疗效。

本研究中，11例患者接受了TNF-α抑制剂治疗，其中9例患者有气道受累，占81.8%，这一比例高于文献报道的RP患者气道受累比例[1, 7- 9]，这从侧面反映了气道受累的难治性RP患者以及临床医师更倾向于对此类患者采用更积极的生物制剂治疗。

对实验室检查的分析发现，应用TNF-α抑制剂治疗后10例患者ESR水平明显降低，1例升高，7例患者CRP水平明显降低，1例升高，用药前后ESR及CRP水平差异均有统计学意义，说明TNF-α抑制剂对于RP导致的炎症反应有明显的抑制作用。4例记录有用药前后FEV1数据的患者中，2例患者有了明显改善，2例患者指标稳定，但因例数过少，用药前后数据未能显示出统计学差异。3例记录有FEV1/FVC数据的患者中，1例患者有了明显改善，2例患者指标稳定。作为气道受累患者客观准确的长期病情评估指标，肺功能可较好地反映治疗效果，本研究数据已初步反映出TNF-α抑制剂的有效性，但尚需更多病例积累。

本研究中11例患者对病情的自我评估均与医师评估结果相同，炎症指标及肺功能指标也与病情评估相符。7例难治性RP患者呈现病情好转，这些患者的ESR及有记录的CRP水平均有明显下降，记录的肺功能指标也稳定或好转。3例患者病情稳定于较好状态未再加重，其中有记录的ESR及CRP水平均明显下降，肺功能指标稳定。1例患者病情活动未见好转，而此患者的ESR及CRP亦较前有所升高。这些实验室检查数据反映了本研究中患者及医师对病情的评估及本研究对于TNF-α抑制剂的疗效评估客观准确。

TNF-α抑制剂的安全性已在类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、炎症性肠病等疾病中得到了认可。对于RP患者，尤其是有气道受累的病例，临床医师会更多地关注肺部感染的问题，但本研究11例患者中均未见明显感染，亦无过敏反应、注射部位反应等TNF-α抑制剂相关不良反应，印证了其对于RP具有同样的安全性。

综上所述，本研究是一项针对TNF-α抑制剂治疗难治性RP的回顾性研究，其结果在很大程度上说明了TNF-α抑制剂在RP的治疗中具有良好的疗效及安全性。笔者建议临床医师在RP患者，特别是难治性RP患者中可考虑此类药物的应用。当然，本研究患者例数及临床资料较为有限，且并未涉及阿达木单抗、赛妥珠单抗等药物。在以后的临床研究中，希望以更多的临床数据及前瞻性研究进一步评估TNF-α抑制剂对RP的疗效和安全性，以期为RP患者带来更多的福音。

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