柳氮磺吡啶与塞来昔布合用致药物性肝硬化1例

叶青林，丁小莹，李献玉

个案与短篇

柳氮磺吡啶与塞来昔布合用致药物性肝硬化1例

叶青林，丁小莹，李献玉

药物性肝硬化；柳氮磺吡啶肠溶片；塞来昔布胶囊

1 病例资料

患者，男，29岁。2006年因患有“强直性脊柱炎”而长期间断服用“柳氮磺吡啶肠溶片（1 g，口服，2次/d，疗程 3年）、塞来昔布胶囊（0.1 g，口服，2次/d，疗程 3 年）、白芍总苷胶囊（0.6 g， 口服，2 次/d，疗程3年）”后，期间间断化验肝功异常。至2015年，转氨酶达最高值。2016年3月首次入院，MRI提示肝硬化、脾大、腹水，食管静脉曲张，并行肝穿刺活检术，明确诊断为“药物性肝硬化失代偿期”，经治疗，病情好转。该次因腹胀、腹部压痛而入院。无特殊既往史。入院体格检查：体温36.7℃，脉搏98次/min，呼吸 18 次/min，血压 139/88 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。腹部饱满，腹壁静脉未见曲张。全腹有张力，脐下1～2 cm处轻度压痛，无反跳痛。墨菲氏征阴性，移动性浊音阳性，肝区叩击痛阴性。腹部超声：（1）肝硬化、脾大、腹水；（2）门、脾静脉扩张伴侧支循环开放。 血常规：WBC 5.74×109/L，HGB 88 g/L，PLT 177×109/L， 肝功能：ALB 38 g/L，ALT 115 U/L，AST 108 U/L，ALP 236 U/L，TBIL 48.7 μmol/L，DBIL 21.8 μmol/L。 化验 HBsAg、 抗HCV、 自身抗体、抗HIV等均阴性，铜蓝蛋白、转铁蛋白均正常。入院后，停用柳氮磺吡啶肠溶片、塞来昔布胶囊、白芍总苷胶囊，给予注射用复方甘草酸苷（120 mg，静脉滴注1次/d，疗程10 d）、注射用还原型谷胱甘肽（1.8 g，静脉滴注1次/d，疗程14 d）等解毒、保肝治疗；给予螺内酯（100 mg，口服，1 次/d，疗程 7 d）、呋塞米（40 mg，口服，1 次/d，疗程 7 d）和注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（3 g，静脉滴注 2次/d，疗程 10 d），消除患者的腹水和腹膜炎等不适症状。经综合治疗后，肝功能：ALT 49 U/L、AST 43 U/L、TBIL 30.4 μmol/L、DBIL 8.9 μmol/L，血 常 规 ：RBC 3.58×1012/L、WBC 3.28×109/L、HGB 94.00 g/L。 患者病情有所改善，同意带药出院。出院诊断为：（1）药物性肝硬化失代偿期合并腹水、胸腔积液、原发性腹膜炎；（2）十二指肠降部息肉；（3）缺铁性贫血；（4）强直性脊柱炎。ALT/AST及DBIL/TBIL变化趋势见图1、2。

表1 ALT/AST变化趋势图

表2 DBIL/TBIL变化趋势图

2 讨论

2.1 可疑肝损害药物分析 患者因服用“柳氮磺吡啶、塞来昔布、白芍总苷”三种药物10余年，而最终导致的药物性肝硬化，可见上述药物应该是导致肝硬化的首要原因，现分析三种药物的肝损害情况。

在以164万例人群为基础的病例对照研究中发现，柳氮磺胺吡啶是最具肝毒性的药物之一，其肝损伤发生率为1/1000［2］。大约25%的患者出现黄疸，有些发展为急性肝衰竭［3］。一项研究显示，相比于20个未出现不良反应的患者，2名使用柳氮磺吡啶并出现肝毒性的患者体内均检测出 “慢乙酰化”基因［4］。此外，一项2010年的系统回顾性分析发现，柳氮磺吡啶与甲氨蝶呤和来氟米特合用能够增加严重肝损害的发生率［5］。故柳氮磺吡啶很可能是引起患者肝损害的主要药物之一，肝损害的机制可能与其在体内的羟基化代谢［6］和个体的慢代谢型基因有关。

个案报道显示，一名患有骨关节炎的老年白人女性，在服用塞来昔布一周后出现急性肝损伤。在停用塞来昔布后，转氨酶在两周内恢复正常［7］。另有一个例报道称，一名中年女性因腰痛服用18 d的塞来昔布，出现皮肤巩膜中度黄染，ALT、AST升高至正常上限的10倍，排除HBV、HCV等传染病，排除各种遗传代谢性疾病，最终确诊为药物性肝损害。目前认为，非甾体抗炎药（NSAIDs）可使1%～10%的服药者出现轻度肝损害，亦有罕见的严重肝毒性反应的报道。COX-2抑制药虽然能够降低非甾体抗炎药的胃肠道不良反应，但是并没有降低其肝毒性［8］。塞来昔布属于磺胺类药物，也可能是导致该患者药物性肝损害的主要药物之一。

白芍总苷主要的药理作用是抗炎免疫调节药，对多种炎症性病理模型均具有明显的抗炎和免疫调节作用。有研究提示，白芍总苷可明显降低免疫性肝损害小鼠增高的血清ALT、AST活性及抑制TNF-α的产生，对免疫性肝损害有保护作用［9］。其还具有多途径抑制自身免疫反应，止痛等作用，对类风湿关节炎等自身免疫性疾病有一定疗效［10］。基于文献报道，白芍总苷对肝细胞有一定的保护作用，其应该不是导致肝损害的药物。

2.2 用药建议 有相关指南［11］指出，NSAIDs可迅速改善患者腰背部疼痛和晨僵，减轻关节肿胀和疼痛及增加活动范围，对早期或晚期强直性脊柱炎患者的症状治疗都是首选。在用药过程中应监测药物不良反应并及时调整。NSAIDs不良反应中较多见的是胃肠不适，少数可引起溃疡；其他较少见的有心血管疾病（如高血压），肝、肾损伤，血细胞减少等。在患者已发生肝损害的情况下，可考虑换用其他类别的NSAIDs，如布洛芬、萘普生等，虽然胃肠道风险加大，但肝损害不良反应可能会减小。同时，可以使用生物制剂，如抗肿瘤坏死因子（TNF-α）拮抗药，如依那西普、英夫利西单抗和阿达木单抗［11］。另有文献报道［12］，小剂量沙利度胺联合柳氮磺吡啶治疗强直性脊柱炎，效果显著，不良反应轻。患者也可以考虑应用。在不可避免使用柳氮磺吡啶的前提下，患者需每隔半年监测一次肝功能，在肝功能异常时，需暂时停药或减量，并进行相应的保肝治疗。对于已经因肝损害而住院的患者，建议出院后每隔3个月监测一次肝功能，监测肝功能是否出现反复。

2.3 药师的作用 对于不能彻底治愈的慢性疾病，药师应在医师确立治疗方案的时候，给予适当的用药建议，尽量选择长期服用安全性较好的药物，尽可能地减少严重不良反应的发生。在患者进行用药治疗的过程中，药师需做好用药教育和随访计划，建议患者定期体检，密切关注病情变化及检验指标的异常情况。对于已经出现严重不良反应的情况下，药师需分析导致不良反应的药物，并及时建议医师调整治疗方案，减量、停药或换用其他药物，避免出现不可逆转的脏器损害等严重不良反应。

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R969.3

B

10.14172/j.issn1671-4008.2017.09.003

453000河南新乡，解放军371医院药械科（叶青林，李献玉）；河南省新乡市中心医院消化内科（丁小莹）

［2017－01－23 收稿，2017－02－20 修回］ ［本文编辑：刘一洋］