联合CA19-9、CA125和CEA检测在AFP阴性的ICC鉴别诊断中的应用价值

张国柄，徐江海

联合CA19-9、CA125和CEA检测在AFP阴性的ICC鉴别诊断中的应用价值

张国柄，徐江海

目的探讨血清癌抗原19-9（CA19-9）、癌抗原125（CA125）和癌胚抗原（CEA）联合检测在甲胎蛋白（AFP）阴性的肝内胆管细胞癌（ICC）患者诊断中的价值。方法2014年6月～2016年6月我院收治的ICC患者60例，根据AFP检测结果，将其分为AFP阴性组和AFP阳性组，每组分别为30例。采用微阵列酶联免疫分析法（Array-ELISA）检测血清CA19-9、CA125和CEA，采用受试者工作特征曲线（ROC）下面积（AUC）分别对各标记物及联合检测诊断的灵敏度、特异度和正确率进行评估。结果 30例AFP阴性组血清CA19-9、CA125和CEA水平分别为 138.8（85.7～185.1）U/ml、109.6（48.4～201.8）U/ml、11.2（17.5～21.9）ng/ml，均显著高于 AFP 阳性组的【（38.0（16.9～75.5）U/ml、18.1（9.3～48.1）U/ml、5.5（3.1～8.5）ng/ml），P＜0.01】；两组血清肿瘤标志物诊断 ICC 的 ROC 曲线下面积均呈现出CA19-9＞CA125＞CEA的趋势，在AFP阴性组，各单项诊断的ROC曲线下面积分别为0.85、0.83和0.81，显著高于 AFP 阳性组的【（0.55、0.45和 0.42），P＜0.05】；在单项诊断 ICC 时，血清 CA19-9、CA125 和 CEA 的最佳临床诊断截断点分别为124.89 U/ml、96.04 U/ml和11.97 ng/ml；血清CA19-9、CA125和CEA诊断ICC的灵敏度、特异度和正确率分别为（73.33%、76.67%和71.67%）、（66.67%、70.00%和68.33%）和（60.00%、70.00%和65.00%），以CA19-9检测诊断的效能最高；两组联合检测诊断的ROC曲线下面积均高于单项指标检测的ROC曲线下面积，且都表现为（CA19-9/CA125/CEA）＞（CA19-9/CA125）＞（CA19-9/CEA）＞（CA125/CEA），在 AFP 阴性组，各联合检测诊断的ROC曲线下面积分别为0.94、0.88、0.86和0.85，显著高于在AFP阳性组的【（0.74、0.62、0.58和0.52），P＜0.05】；（CA19-9/CA125/CEA）、（CA19-9/CA125）、（CA19-9/CEA）和（CA125/CEA）四种联合检测诊断的灵敏度、特异度和正确率均提高，分别为（90.00%、90.00%和 90.00%）、（83.33%、83.33%和 81.67%）、（76.67%、83.33%和80.00%）和（70.00%、76.67%和73.33%），以CA19-9/CA125/CEA联合检测诊断效能最高。结论我们认为，血清CA19-9、CA125和CEA联合检测可提高对AFP阴性ICC患者诊断的正确率，需要临床扩大验证。

肝内胆管细胞癌；癌抗原19-9；癌抗原125；癌胚抗原；诊断

肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是起源于左、右肝管第1级肝内分支以上的腺癌，约占原发性肝癌（primary liver cancer，PLC）的10%，消化道常见肿瘤标志物包括血清癌抗原19-9（cancer antigen19-9，CA19-9）、癌抗原 125（cancer antigen125，CA125）和癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA），但它们诊断ICC患者的敏感度和特异度也都不高[3-6]。有人认为联合检测可提高肿瘤的早期诊断，特别是在AFP阴性的ICC患者[7-9]。本研究通过回顾性分析我院收治的60例AFP阴性的ICC患者血清CA19-9、CA125和CEA水平变化，以探讨其诊断和鉴别诊断的价值。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2014年6月～2016年6月我院收治的ICC患者60例，经B超、CT、MRI检查提示为ICC，经术后组织病理学检查诊断。排除肾、肺、脑和心脏严重疾病患者。根据血清AFP水平高低，将AFP＞25 μg/L 者，称为 AFP 阳性组，AFP＜25 μg/L者，称为AFP阴性组，结果血清AFP阴性30例，男18例，女12例，年龄41～75岁，平均年龄（57.61±6.53)岁。Child-Pugh A级6例，B级18例，C级6例。无淋巴结转移20例。组织病理学类型为腺癌15例，管状腺癌5例，腺癌/管状腺癌5例，黏液腺癌3例，未分化癌2例；AFP阳性30例，男19例，女11例，年龄39～82岁，平均年龄（60.34±9.85）岁。Child-Pugh A级5例，B级17例，C级8例。无淋巴结转移18例。腺癌17例，管状腺癌3例，腺癌/管状腺癌4例，黏液腺癌3例，未分化癌3例。1.2手术方法 给予所有患者行腹腔镜下根治性肿瘤切除术或姑息性手术，取组织行病理学检查，均提示为ICC。

1.3 血清肿瘤标记物检测 采用微阵列酶联免疫分析法（Array-ELISA）检测血清 CA19-9、CA125、CEA和AFP（上海超研生物科技有限公司）。血清CA19-9＜40U/ml、CA125＜35U/ml 和 CEA ≤5.9 μg/L为阴性。

1.4 统计学方法 应用SPSS 19.00统计学软件进行分析，计量资料呈偏态分布，以M（IQR）表示，采用非参数Mann-Whitney检验，以P＜0.05表示差异有统计学意义，以P＜0.01表示差异有非常显著的统计学意义。绘制ROC曲线，计算曲线下面积（AUC)，判断联合检测的诊断效能。

2 结果

2.1 两组ICC患者血清肿瘤标记物水平比较 血清AFP阴性组血清CA19-9、CA125和CEA水平显著高于AFP阳性组，差异具有统计学意义（P＜0.01，表 1）。

表1 两组血清肿瘤标记物水平【M（IQR）】比较

2.2 两组CA19-9、CA125和CEA诊断ICC的ROC曲线下面积比较 见表2和图1。

表2 两组肿瘤标记物诊断ICC的ROC曲线下面积比较

图1 各血清肿瘤标记物诊断ICC的ROC曲线

2.3 各血清肿瘤标记物诊断ICC的效能分析 根据ROC曲线，自SPSS输出的表中获得血清CA19-9、CA125和CEA诊断ICC的截断点，其诊断效能见表3。

2.4 血清肿瘤标记物联合检测诊断ICC的ROC曲线下面积 以不同的血清肿瘤标记物都达到诊断的截断点时，其诊断的R0C曲线下面积见表4和图2。2.5各血清肿瘤标记物联合诊断ICC的效能分析 联合检测诊断的截断点相对降低，而灵敏度、特异度和正确率相应地增高，其中CA19-9、CA125和CEA三种联合的灵敏度、特异度和正确率最高，诊断效能见表5。

表3 血清肿瘤标记物诊断效能（%)比较

表4 联合检测肿瘤标记物诊断ICC的ROC曲线下面积

图2 血清肿瘤标记物联合诊断ICC的ROC曲线

3 讨论

表5 联合检测的诊断效能（%）比较

近年来，CA19-9、CA125和CEA渐渐被纳入到肿瘤的诊断检测中[10-12]。CA19-9属于糖抗原，其增高多有提示消化道肿瘤、胰腺炎等发生的可能，特别对ICC和混合型肝细胞-胆管细胞癌有较好的诊断意义[13-15]。CA125主要见于在卵巢癌及生殖系统肿瘤中，但近年发现结肠癌、胃癌等其它肿瘤中也可见其高表达，故其对ICC也具有重要的诊断意义[16]。CEA是一种具有人类胚胎抗原特异性的酸性糖蛋白，主要存在于胎儿消化道上皮组织、胰脏和肝脏，是一种广泛应用的肿瘤标志物，但近年发现其在肝脏肿瘤的诊断中应用广泛，且具有重要的意义[17]。由此可见，CA19-9、CA125和CEA升高均可提示肝内胆管肿瘤，故如何筛选和优化肿瘤标志物组合以早期发现和辅助诊断AFP阴性的肝内胆管癌患者仍是学者们努力的方向。

本研究通过ROC曲线分析得知，在研究CA19-9、CA125和CEA单项检测对AFP阴性ICC的诊断价值时发现检测CA19-9的灵敏度、特异度和正确率高于其它两个肿瘤标志物，与Tang[18]研究结果基本一致，且Tang认为CA19-9虽与患者的年龄、性别、肿瘤位置、病理分型、肿瘤分化相关性不大，但相比于其它肿瘤，其敏感性相对较高，可作为胆管癌诊断及监测的常规肿瘤标志物。在研究CA19-9、CA125和CEA联合检测对AFP阴性ICC的诊断价值时发现三种标志物联合检测后其ROC面积高达0.94，其灵敏度、特异度和正确率达到最大，与国外Lumachi et al[19]观点一致，认为联合检测可提高肝胆肿瘤的敏感性和特异性，以做到早诊断、早治疗，以免因为迟迟不能诊断而造成病情拖延。不仅如此，国内大部分学者也认为联合检测可有效提高肿瘤早期诊断的敏感率、特异率及正确率。邓伟伟等[10]通过对3766例恶性肿瘤高危人员进行血清肿瘤标记物联合检测，发现CEA、CA 125和CA 19-9三联检测可提高早期胃癌患者诊断的敏感性、特异性及正确性，CA15-3和CE A两联检测可提高早期乳腺癌患者诊断的敏感性、特异性及正确性，CA19-9、CA125、CEA和AFP四联检测可提高早期肝癌患者诊断的敏感性、特异性及正确性[20]。朱波等[21]通过对194例原发性肝癌患者、74例慢性肝病患者，70例其他肿瘤患者和80例健康体检者进行AFP、高尔基体蛋白 73（golgi protein 73，GP73）和磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（glypican-3，GPC3）联合检测和分析发现，原发性肝癌患者血清GP73和GPC3水平均显著高于慢性肝病患者、其他肿瘤患者和健康人群（P＜0.05）；GP73、GPC3、AFP 三者联合检测对诊断PLC的敏感度为94.85%，显著高于单独检测（78.35% 、53.09% 和 58.76% ，P ＜0.05）；GP73、GPC3、AFP三者联合检测的受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）为0.96，显著高于单独检测（分别为0.89、0.74和0.75）。总之，联合检测可有效提高早期肿瘤的诊断率，为早期进行有效的治疗、延长患者生命、提高患者生活质量具有十分重要的意义。

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（收稿：2017-01-23）

（本文编辑：陈从新）

Application of serum CA19-9，CA125 and CEA in diagnosis of serum AFP negative patients with intrahepatic cholangiocarcinoma

Zhang Guobing，Xu Jianghai.DepartmentofLiverDisease，Fifth People's Hospital，Anyang 455000，Henan Province，China

ObjectiveTo explore the application of serum cancer antigen19-9 （CA19-9），CA125 and carcinoembryonic antige（CEA）in the diagnosis of serum alpha-fetoprotein（AFP）negative patients with intrahepatic cholangiocarcinoma（ICC）.Methods60 patients with ICC were recruited in our hospital between June 2014 and June 2016，and they were divided into two groups，e.g.AFP-negative group and AFP-positive group with 30 in each group according to the results of serum AFP detection.Serum CA19-9，CA125 and CEA levels were detected by array-ELISA.Receiver operating characteristic（ROC）curves were used to evaluate the diagnostic efficacy of each and joint detection of CA19-9，CA125 and CEA for diagnosis of ICC.ResultsSerum levels of CA19-9，CA125 and CEA in AFP negative group were 138.8（85.7～185.1）U/ml，109.6（48.4～201.8）U/ml，11.2（17.5～21.9）ng/ml，much higher than 【（38.0（16.9～75.5）U/ml，18.1（9.3～48.1）U/ml，5.5（3.1～8.5）ng/ml），P<0.01】in AFP-positive group；The ROC curve area of serum CA19-9，CA125 and CEA in AFP negative group were 0.85，0.83 and 0.81，respectively，significantly higher than[（0.55，0.45 and 0.42），P<0.05]in AFP positive group; the cut-off-value of serum CA19-9，CA125 and CEA in diagnosis of ICC were 124.89 U/ml，96.04 U/ml and 11.97 ng/ml respectively；The sensitivity，specificity and accuracy rates of CA19-9，CA125 and CEA were （73.33%，76.67%and 71.67%），（66.67%，70.00%and 68.33%）and（60.00，70.00%and 65.00），respectively；ROC curve area under joint detection showed that （CA19-9/CA125/CEA）>（CA19-9/CA125）>（CA19-9/CEA）>（CA125/CEA），the ROC curve area of joint diagnosis in the AFP negative group were 0.94，0.88，0.86 and 0.85，respectively，significantly higher than those in the AFP positive group [（0.74，0.62，0.58 and 0.52），P<0.05]；the sensitivity，specificityand accuracyofjointdetection [（CA19-9/CA125/CEA），（CA19-9/CA125），（CA19-9/CEA） and 9CA125/CEA）]increased，and they were（90%，90%and 90%），（83.33%，83.33%and 81.67%），（76.67%，83.33%and 80%）and（70%，76.67%and 73.33%），respectively，with the efficacy of （CA19-9/CA125/CEA）was the best.ConclusionWe believe that the combination of serum CA19-9，CA125 and CEA detection can improve the correct diagnosis of serum AFP negative patients with ICC，which needs further clinical investigation.

Intrahepatic cholangiocarcinoma；Cancer antigen19-9；CA125；Carcinoembryonic antigen；Diagnosis

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.06.025

455000河南省安阳市第五人民医院肝病六科

张国柄，男，37岁，大学本科，主治医师。E-mail:r65ety@sina.com