恩替卡韦联合自拟中药治疗代偿期乙型肝炎肝硬化患者对血清细胞因子水平的影响

李红哲，吴金海

恩替卡韦联合自拟中药治疗代偿期乙型肝炎肝硬化患者对血清细胞因子水平的影响

李红哲，吴金海

目的探讨恩替卡韦联合中药治疗代偿期乙型肝炎肝硬化患者对血清肝纤维化指标和细胞因子水平的影响。方法2014年1月～2016年4月收治的代偿期乙型肝炎肝硬化患者84例被随机分为对照组42例和联合组42例。给予对照组恩替卡韦抗病毒治疗，联合组在对照组治疗的基础上加用自拟中药煎服，观察12 m。采用ELISA法检测血清细胞因子，采用免疫透射比浊法检测hs-CRP，采用动态浊度法检测血清内毒素（ET）。结果在治疗12 m末，联合组较对照组肝功能指标改善更明显，血清LN、HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平和TNF-α、IL-6、IL-8、hs-CRP和ET水平降低更明显（P＜0.05）。结论恩替卡韦联合中药治疗代偿期乙型肝炎肝硬化患者能更好地抑制炎症反应，延缓肝纤维化进程，从而保护肝功能。

肝硬化；乙型肝炎；恩替卡韦；中药；治疗；细胞因子

在我国，乙型肝炎病毒（HBV）感染导致的慢性乙型肝炎是肝硬化最主要的病因[1]。据报道，如果得不到有效的治疗，约15%～20%乙型肝炎患者将发展成肝硬化[2]。肝硬化可分为代偿期和失代偿期两个阶段。一旦进入失代偿期，将会出现腹水、消化道出血、肝性脑病等严重并发症，5 a生存率不超过35%[3]。乙型肝炎肝硬化病情发展的过程往往与体内HBV负荷呈正相关。因此，抗病毒和保护肝细胞是目前治疗乙型肝炎肝硬化的主要措施。有研究显示，多种炎性细胞因子介导的炎症反应在肝硬化的发生发展过程中发挥了重要的作用[4]。本研究在恩替卡韦抗病毒治疗的基础上联用中药治疗代偿期乙型肝炎肝硬化患者，有效地降低了血清炎症因子水平，明显改善了肝功能，取得了良好的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2014年1月～2016年4月在我院接受治疗的代偿期乙型肝炎肝硬化患者84例，男53例，女31例；年龄 37～70岁，平均年龄（51.2±8.3）。病程 1～15年，平均（8.7±2.9）年；Child-Pugh A级55例，B级29例。符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》中代偿期乙型肝炎肝硬化的诊断标准，纳入患者入院前半年内未接受过抗病毒或免疫调节剂治疗。排除标准：①其他病因导致的肝硬化；②合并其他类型肝炎病毒感染；③妊娠期和哺乳期妇女。随机将患者平均分为联合组42例和对照组42例，两组患者性别、年龄、病程、肝功能等一般资料比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。所有患者了解治疗内容并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 给予对照组患者恩替卡韦（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20052237）0.5 mg口服，1次/d；联合组在对照组治疗的基础上给予自拟中药：水牛角30 g，玄参 9 g，麦冬 9 g，黄连 5 g，连翘 6 g，生地黄 15 g，竹叶心3 g，丹参6 g，银花9 g，根据临床症状随证加减，水煎300 ml，分早晚2次服用。中药由本院中药房代煎，具体方法是：先将水牛角煎煮30 min，然后加入其它药材一起冷水中浸泡30 min，之后继续煎煮30 min，过滤药汁，药渣加水，再次煎煮、过滤，将两次收集到的药汁加乙醇沉淀后再次过滤，即得药液。两组观察12 m。

1.3 实验室检测 使用贝克曼库尔特AU5800全自动生化分析仪检测血生化指标；采用放射免疫法检测血清肝纤维化指标（上海信帆生物科技有限公司）；采用ELISA法检测血清细胞因子（上海一研生物科技有限公司）；采用免疫透射比浊法检测hs-CRP（上海晶都生物技术有限公司）；采用动态浊度法检测血清内毒素（ET，上海北诺生物科技有限公司）。

1.4 统计学处理 应用SPSS 15.0统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，两组间比较采用t检验，P＜0.05表示具有统计学差异。

2 结果

2.1 两组肝功能指标比较 治疗前两组血清肝功能指标无显著性差异（P＞0.05）；在治疗12 m 末，联合组肝功能指标较对照组明显改善（P＜0.05，表 1）。

2.2 两组血清肝纤维化指标比较 治疗前两组血清LN、HA、PCⅢ和Ⅳ-C水平无显著性差异（P＞0.05）；在治疗12 m末，联合组血清LN、HA、PCⅢ和Ⅳ-C水平较对照组明显降低

表1 两组肝功能指标（±s）比较

表1 两组肝功能指标（±s）比较

与对照组比，①P＜0.05

PTA（%）对照组 治疗前 42 76.3±8.1 114.3±11.7 38.4±3.5 96.3±7.1例数 TBIL/（μmol/L）ALT（U/L）ALB（g/L）治疗后 42 50.3±6.6 62.4±8.2 39.5±3.9 99.2±9.8联合组 治疗前 42 78.9±8.4 118.8±12.4 37.9±4.1 95.8±6.9治疗后 42 33.5±5.2① 37.2±6.8① 40.8±5.2 94.1±10.5

表3 两组血清细胞因子和内毒素水平（±s）比较

表3 两组血清细胞因子和内毒素水平（±s）比较

与对照组比，①P＜0.05

对照组（n=42）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后TNF-α（pg/ml） 53.5±13.6 39.6±9.2 50.8±11.9 28.8±7.9①IL-6（pg/ml） 42.4±12.5 31.1±7.5 41.3±10.8 20.7±5.1①IL-8（pg/ml） 39.1±10.2 30.0±6.8 37.5±10.8 19.7±5.3①hs-CRP（mg/L） 14.1±3.0 9.7±2.7 15.2±3.6 6.1±1.8①ET（EU/L） 170.2±29.3 171.5±31.83 172.5±26.8 74.3±19.9①联合组（n=42）

2 讨论

ETV是临床上一种常用的抗病毒药物[5]。目前，抗病毒治疗乙型肝炎肝硬化患者往往难以停药[6，7]。《温病条辨》提供中药方由水牛角、玄参、麦冬、黄连、连翘、生地黄、竹叶心、丹参、银花等组成，主要用于温病气分证未罢、病邪欲入营分之证[8-11]。现代药理学研究证明，该方中多种中药具有抑制内毒素的功效。

本研究应用恩替卡韦联合中药治疗84例代偿期乙型肝炎肝硬化患者，明显降低了血清内毒素和TNFα、IL-6、IL-8、hs-CRP 等炎症因子水平，LN、HA、PCⅢ和Ⅳ-C 等肝纤维化指标水平显著下降，肝功能得到不同程度改善，在整个观察期间，所有患者均未出现明显的不良反应。

在肝纤维化形成过程中，TNF-α等介导肝脏炎症反应，并可诱导IL-6的产生，IL-6和IL-8与TNFα互相协同作用，促进炎症发展，刺激肝纤维化的发生。另外，hs-CRP也是反应肝脏炎症和纤维化程度的敏感指标。本研究经中药治疗后，血清炎症因子水平明显下降，提示其具有直接抑制炎症因子的产生，降低内毒素水平，减缓肝纤维化，达到保护肝功能的效果，其具体机制有待进一步研究。（P＜0.05，表 2）。

2.3 两组血清细胞因子和内毒素水平比较 治疗前两组血清 TNF-α、IL-6、IL-8、hs-CRP 和 ET 水平无显著性差异（P＞0.05）；在治疗 12 m 末，联合组血清 TNFα、IL-6、IL-8、hs-CRP和ET水平均明显低于对照组（P＜0.05，表3）。

表 2 两组血清肝纤维化指标（ng/ml，±s）比较

表 2 两组血清肝纤维化指标（ng/ml，±s）比较

与对照组比，①P＜0.05

例数 LN HA PCⅢ Ⅳ-C对照组 治疗前 42 211.3±64.5 347.3±96.8 271.5±57.6 211.5±37.8治疗后 42 161.2±52.7 201.1±68.2 247.7±59.3 165±32.5联合组 治疗前 42 203.5±59.8 361.8±114.2 289.2±61.1 229.6±40.8治疗后 42 117.9±31.2① 106.9±25.4① 141.8±13.8① 109±28.1①

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（收稿：2017-5-25）

（本文编辑：陈宗炳）

Efficacy of combination of entecavir and herbal medicine in the treatment of patients with compensated hepatitis B liver cirrhosis

Li Hongzhe，Wu Jinhai.Third Departments of Internal Medicine，First People's Hospital，Nanyang 473000，Henan Province，China

Liver cirrhosis；Hepatitis B；Entecavir；Herbal medicine；Therapy；Cytokines

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.06.033

473000河南省南阳市宛城区第一人民医院内三科（李红哲）；普内科（吴金海）

李红哲，男，50岁，大学本科，副主任医师。E-mail:13462624067@163.com