应关注帕金森病相关快速眼动期睡眠行为障碍的研究

李淑华 陈海波

快速眼动期睡眠行为障碍(rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)是最常见的快动眼(rapid eye movement，REM)期睡眠异常，1986年由Schenck最先报道。其特点是在REM期间出现骨骼肌迟缓现象消失及梦境演绎行为，梦境往往是不愉快的被袭击、被追逐、被威胁等内容，行为障碍主要表现为反复发生的REM期发声和/或异常的运动行为，如快速短暂的肢体动作、拳打脚踢、坠床等[1]。RBD可分为特发性(idiopathic RBD，iRBD)和继发性RBD。大量研究表明，RBD与帕金森病(Parkinson disease，PD)有较密切的关系，不但是其常见的非运动症状，而且也是其前驱期的表现之一[2-3]。探讨RBD的临床表现、进展转归及其可能的病理生理机制对PD的诊疗具有重要作用及价值。

1 RBD是PD常见的非运动症状

约33%～46%的PD患者，75%的路易体痴呆(DLB)患者及接近100%的多系统萎缩(MSA)患者伴发RBD[4-7]。伴RBD的PD患者往往病情较重，主要表现为强直少动，非运动症状明显，且疾病进展较不伴有RBD的患者更快速[8-9]。诸多研究均提示相似的病理生理机制参与了RBD与PD的发病，RBD与疾病进展速度呈正相关，一方面提示其可能是疾病进展速度的潜在生物标记物，另一方面亦为疾病进展机制探讨提供了思路及方向。

2 前驱期PD的诊断需要敏感生物标记物的支持

PD起病隐匿，当出现运动症状达到临床诊断标准时，黑质多巴胺能神经元凋亡已达40%～60%。此时进行神经保护及疾病修饰治疗往往很难达到满意疗效，这也是许多疾病修饰治疗及神经保护治疗在实验室研究效果明显，而在临床试验中效果不肯定的原因之一。基于Braak病理分期及PD疾病特征研究进展，国际PD及运动障碍协会(MDS)建议将PD分为3个阶段：临床前期(无临床症状，但神经变性已经出现)、前驱期(出现非运动症状或轻微运动症状，但不足以做出PD诊断)、临床期(基于典型运动症状及非运动症状做出PD的诊断)[10-11]。

尽管目前尚缺乏针对PD前驱期的疾病修饰及神经保护治疗，但前驱期PD概念的提出为寻找疾病高危人群，并对其进行神经保护及疾病修饰治疗的研究提供了理论支持及实践指导。前驱期的诊断依赖于敏感生物标记物的支持，当患者出现多种生物标记物时预示PD发病风险的增加。

3 RBD在前驱期PD诊断中的地位

多项针对RBD的前瞻性研究发现，绝大多数RBD患者(75%～80%)在随访15年以后转变为肯定的α突触核蛋白相关神经变性病，如PD、DLB及MSA；自RBD首次出现至转变为α突触核蛋白相关神经变性病的时间间隔平均为10.7～14.2年[3，12-13]。RBD人群患突触核蛋白相关神经变性病风险明显高于普通人群，提示RBD可能是帕金森综合征的前驱期表现之一。

即使未进展为神经变性病的RBD患者，经神经影像及组织病理学检查可发现存在α-突触核蛋白病的标志性改变。对随访超过10年且未转化为神经变性病的iRBD患者进行多巴胺转运蛋白显像检查发现，17例患者中，14例存在纹状体摄取降低；6例行直肠或下颌下腺活检的患者，3例存在α突触核蛋白聚集[14]。提示临床上经过10余年随访后，尽管运动症状不足以达到诊断PD标准，但iRBD患者在神经影像及组织病理方面均已存在α突触核蛋白病的标志性改变。这一结论得到多项研究证实[15-18]。提示iRBD与α突触核蛋白相关帕金森综合征之间存在密切联系，两者拥有相似的病理改变及影像学表现，因此推测两者有可能是同一类疾病不同时期的临床表型。

基于多项前瞻性临床病例随访研究及基础研究[3，13，19-21]，MDS于2015年颁布的前驱期PD诊断标准中将经多导睡眠图检查证实的RBD作为其首位的临床非运动症状标志物，其权重最高(似然比为130)，显著高于位于第二位的前驱期标志物——多巴胺能PET/SPECT异常(似然比为40)。充分凸显了RBD在前驱期PD诊断中的重要性[19-20]。在多导睡眠图支持诊断的RBD群体中，结合其他危险因素及前驱期标记物定量评估神经变性疾病发生的风险，有可能在前驱期就能确诊PD，从而为尽早进行神经保护或疾病修饰治疗创造机会。

4 PD相关RBD研究任重而道远

因为RBD在病理方面存在α突触核蛋白相关的表现，又是权重最高的前驱期PD生物标记物，所以在将来的α突触核蛋白相关疾病的疾病修饰及神经保护治疗研究中，RBD患者可能是最易被关注的对象。但目前尚存在以下问题：(1)大样本RBD前瞻性研究相对较少，不同研究之间可信区间变异较大，导致RBD在前驱期PD诊断中似然比出现偏倚；(2)不同患者之间自RBD出现至转化为神经变性病的时间长短不一，短则数年，长则可达20年以上，如何对RBD人群进行科学分层，选择启动神经保护治疗及疾病修饰治疗的最佳时间节点是下一步研究的核心及难点；(3)存在RBD与未存在RBD的PD患者在临床表型、疾病进展及对复方左旋多巴类药物治疗的反应有所不同，提示存在不同的疾病亚型。对以RBD为主要表现的前驱期PD有效的神经保护治疗及疾病修饰治疗是否可广泛应用于其他类型的前驱期PD仍然是一个急需研究的科学问题；(4)我国目前对RBD进行的研究相对较少。患者自身重视不足、疾病专业性强、病史缺乏客观证据等原因，加上视频睡眠多导图耗时长且尚未在医院普及，为RBD的诊断带来了困难，限制了RBD相关基础研究及大样本队列研究的进一步开展，不利于神经保护及疾病修饰治疗研究的开展及推进。

为推进国内对PD相关RBD的研究，首先需要对大众普及RBD的知识，提高群体重视性；其次，需要对专科医师加强RBD相关知识培训，进而提高诊断率，为临床及基础研究奠定基石；第三，需加强RBD伴发α突触核蛋白病理改变发生发展机制的研究，为神经保护治疗选择治疗靶点，开拓治疗方向。