帕金森病精神症状的早期识别及治疗进展

贾冬冬 时晶 魏欣如 姚璇 秦斌

帕金森病(Parkinson disease，PD)是一种常见的神经退行性病变，全球约有600万人患有PD[1]，其典型症状为运动症状。但近年发现，多达60%的PD患者可出现各种形式神经精神症状，在早期未治疗阶段常见的精神症状有抑郁、焦虑、淡漠等情绪障碍和轻度认知功能障碍(mild cognitive disorder，MCI)，随疾病进展和抗PD药物的应用，冲动控制障碍(impulse control disorders，ICDs)、帕金森病痴呆(PD dementia，PDD)和精神病性症状的发病率随之增加[2]。非运动症状可早于运动症状发生，对患者生活质量的影响甚至超过了运动症状，其高发病率和低诊断率俨然使其成为诊疗中最具挑战性的难题之一，被认为是家庭护理中最大障碍，是死亡率增长的独立预测因子。目前其病理机制尚不明确，临床表现形式多样，不能被临床医生充分识别和早期干预，给患者及其护理人员造成沉重的负担。因此，对于PD精神症状的早期识别具有重要现实意义。

1 PD精神症状的早期识别

1.1抑郁抑郁是PD最常见的神经精神症状之一，主要表现为抑郁情绪、缺乏快感、有负罪感以及其他一些躯体化症状。PD抑郁的平均患病率约为35%，17%者合并有严重抑郁，22%合并轻度抑郁，13%有心境障碍[2]。女性、发病早、病程长、有抑郁症家族史、存在运动并发症的PD患者更易合并抑郁。PD抑郁可早于运动症状2～10年出现，发病率为23.7%～68%[3-4]。有文献报道，抑郁病史与PD发生风险增加具有强相关性。一项回顾性研究发现，抑郁症患者10年内发生PD的风险是非抑郁患者(年龄和性别匹配)的3.24倍，表明抑郁可能是PD发生的独立危险因素[5]。

1.2焦虑PD焦虑主要表现为与现实情境不符的过分担心、紧张害怕、烦躁不安，且常常伴有睡眠障碍、疲劳和自主神经功能紊乱等，其发病率为34%～65%[2]。PD起病年龄、病程长短、疾病分期、症状的严重程度及发生频率等均与焦虑发作相关。焦虑不仅可出现在PD的前驱阶段，甚至可早于运动症状13.7年出现[4]。一项为期5.5年的随访研究发现，焦虑患者比非焦虑患者最终发展为PD的比例高38%，提示焦虑也可能是PD发病的危险因素[6]。

1.3淡漠淡漠是情感反应降低的一种精神状态，其核心是动机缺乏，表现为对外界刺激缺乏相应的内心反应，甚至对与切身利益相关的事物也漠不关心。淡漠最易同抑郁混淆，但抑郁为负性心境，常伴随悲伤情绪或对自我及外界的消极评价，而淡漠则为中性心境。PD淡漠发生率为39.8%，在排除抑郁和痴呆患者后，单纯淡漠的患病率为3%～22.6%[7]。情感淡漠可出现在PD首发运动症状之前，一项多中心病例对照研究发现，在初始未经治疗的PD患者运动症状出现之前，存在淡漠者可达50%[3]。随疾病进展，5～10年内40% PD非痴呆患者可出现淡漠，而PDD患者可达60%[8]。因此早期情感淡漠可能是痴呆的独立预测因子。

1.4认知障碍PD认知障碍根据其严重程度可分为PD-MCI和PDD，PD-MCI被认为是从认知功能正常到PDD的过度状态。不同于一般老年痴呆，PD认知障碍是以注意力下降、视空间障碍和执行功能异常为首要特征，而非以健忘为主。研究发现80%的PD患者最终将发展为痴呆[9]。新诊断的PD患者中26%～36%存在MCI，随年龄增加、病程延长、病情加重，其发生率也逐渐上升，程度逐渐加重。大多数PD-MCI患者5年内可发展为PDD[10]，10年内有46%的PD患者进展为痴呆[11]，最终超80%的患者发展为痴呆。

1.5精神病性障碍PD精神病性症状(PD psychosis，PDP)以幻觉和妄想较为常见。PD幻觉可涉及任何感觉形式，但以视幻觉最为常见，内容常常为生动的人或动物，每次持续时间仅为数分钟，多发生在光线较暗的时间；幻听常与幻视伴发，表现为低语、音乐或威胁的声音等。PD妄想多为偏执的、持续的信念，常见的妄想内容为被窃妄想，怀疑配偶不忠或自己被抛弃等。因诊断标准及特定人群选择的不同，PDP的发病率在13%～60%之间[12]，与其相关的危险因素有抗PD药的使用、认知功能的下降、年龄增加、视觉障碍、或伴发其他的病理状态等。PDP在疾病早期阶段主要表现为错觉、假性幻觉和穿越觉。研究发现在运动症状出现前33.3%的PD患者或已存在轻微幻觉[13]。随疾病进展，多达60%的患者会在疾病不同阶段出现精神病性症状[12]。典型的精神病性障碍发生在疾病后期，在明确PD诊断的20年左右该症状可影响70%的患者[14]，给患者和照料者带来无尽痛苦。

1.6ICDsICDs是指在强烈欲望驱使下，难以自我控制的异常行为的统称。PD患者常见的ICDs主要表现为病理性赌博、强迫性购物、性欲亢进、强迫性进食等，其发病率为5.9%～13.7%。一项多中心横断面调查研究显示病理性赌博的发生率为5%，强迫性购物为5.7%，性欲亢进为3.5%，强迫性进食为4.3%，同时出现两种或以上症状者占3.9%[15]。

目前观点认为，ICDs的发病主要和多巴胺替代治疗(dopamine replacement therapy，DRT)关系密切，尤其是多巴胺受体激动剂(dopamine agonist，DA)。研究发现，与单纯左旋多巴治疗比较，DA治疗可使ICDs的发病率提高2.0～3.5倍[16]，在接受最低治疗剂量DA的患者中，高达25%的患者可能会出现ICDs[15]。因此，对于存在ICDs发病高危因素，如男性、发病早、既往有酗酒、赌博或药物滥用史的PD患者，应当慎重使用DA。

1.7多巴胺失调综合征(dopaminedysregulationsyndrome，DDS) DDS是指PD患者经过长期DRT后，发生的一种强迫性药物使用，会自行增加药物剂量或囤药，剂量进一步增加后会出现明显的烦躁不安以及药物服用后的欣快感。其发生率为3%～4%[17]。但由于患者可能对其成瘾症状有所隐瞒，因此其发生率还有待进一步调查研究。目前研究表明DRT是DDS发病的高危因素，且左旋多巴被认为是DDS发生的最强危险因素[18]。

2 PD常见精神症状的发生机制

2.1情绪障碍PD情绪障碍可出现在运动症状前数年，其发病机制复杂，主要由神经生物学因素所致。情绪障碍作为PD“运动前症状”，与Braak提出的PD神经解剖分期系统一致。研究发现α-突触核蛋白早期沉积在脑干区域，随后延伸至中脑、基底节区，最终可累及大脑皮层。基于这种模式，在黑质多巴胺细胞缺失所致的运动症状出现之前，中缝核背部和蓝斑区域的5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)系统就可能已被破坏。同时，多巴胺能系统和胆碱能系统功能障碍也将导致PD情绪障碍的产生与发展，且随着各系统慢性退行性病变及血清左旋多巴和DA水平的波动，情绪症状亦随之改变[19]。

2.2认知障碍PD认知功能障碍患者通常有额叶、颞叶及顶叶皮层的萎缩；神经化学机制相关研究较多，主要涉及神经递质(如多巴胺、NE和5-HT)的代谢异常，路易小体和淀粉样物质的沉积；近年来相关基因的研究也逐渐增多，主要有脑源性神经生长因子(BDNF)基因、α-突触核蛋白(SNCA)基因、APOE基因和COMT基因等，但这些基因在疾病发展过程中所起的作用尚需更多研究证实。

2.3精神病性症状PDP的形成与多巴胺能药物使用关系密切[20]，因纹状体多巴胺受体长期受到刺激，导致边缘系统负责情感和感觉传入的脑区功能异常。另外，存在视幻觉的PD患者可能伴有视空间功能障碍，包括视觉皮层受损、视力下降、伴发眼部疾病等。MRI检查显示顶叶、枕叶、中央前回及舌回的灰质萎缩程度与幻觉严重度关系密切；持续性的视幻觉与杏仁核和海马旁回的路易小体的形成相关。在脑内的多种神经递质中，多巴胺、5-HT、胆碱能递质及其受体的异常也可导致PDP的形成。目前，相关基因多态性研究取得一定的进展，包括Tau蛋白基因、APOE基因和多巴胺转运体基因等。

2.4ICDs其发生机制可能与多巴胺能神经元缺失、多巴胺药物的使用、纹状体额束变性等有关。利用PET及fMRI研究发现，与情感、认知、成瘾形成相关的脑区尤其是奖赏系统，如前额叶皮质、腹侧纹状体、杏仁核等在其发病的过程中也发挥一定的作用。

3 测评工具

用于评价PD神经精神症状的测量工具较多。国际运动障碍协会(movement disorder society，MDS)推荐汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)、贝克抑郁量表(Beck depression inventory，BDI)、医院焦虑和抑郁量表(hospital anxiety and depression scale，HADS)、老年抑郁量表(the geriatric depression scale，GDS)和蒙哥马利-艾森贝克抑郁量表(the Montgomery-Asberg depression rating scale，MARDS)用于PD抑郁的筛查，推荐HAMD、BDI、MADRS和抑郁自评量表作为评价严重程度的工具[21]，其中GDS-30可能是当前最有效的PD抑郁筛查工具。PD焦虑量表(Parkinson anxiety scale，PAS)和老年焦虑量表(geriatric anxiety inventory，GAI)对于评价PD焦虑具有较好的信度和效度，但目前尚无焦虑相关量表满足MDS推荐标准。淡漠量表(apathy scale，AS)是MDS惟一推荐用于评价淡漠的测量工具，里尔淡漠评定量表(Lile apathy rating scale，LARS)可达到建议使用标准[22]。简易精神状态检查量表(MMSE)是临床试验中最常用的认知筛查和程度分级的评估工具，MDS推荐其作为认知损害检测工具，用于PDD的诊断[23]。目前，关于PD ICDs和PDP，MDS尚无相关测评量表推荐。但根据既往研究结果，PD冲动与强迫障碍问卷(the questionnaire for impulsive-compulsive disorder in Parkinson disease，QUIP)被认为是筛查ICDs敏感且有效的工具；对于PDP的评价，常采用综合评定工具，如神经精神问卷(neuropsychiatric inventory，NPI)、阳性症状评估量表(schedule for assessment of positive symptoms，SAPS)等。

4 PD精神症状治疗

4.1一般治疗原则首先对处于运动症状“关期”的PD患者，调整抗PD药物治疗是关键，同时需确定任何可能引起精神症状的触发点，如感染、电解质紊乱、内分泌失调等因素；其次要查看患者近期所使用药物是否可引起精神症状，尝试减少或停止相关药物的使用。对于出现精神症状的DRT患者，首先减少对运动症状改善小又可加重精神症状的药物，如抗胆碱能药物、单胺氧化酶(MAO)抑制剂、金刚烷胺、DA等。

4.2药物治疗对于PD精神症状的改善，临床上首推非药物治疗(describe-investigate-create-evaluate，DICE四步法)[24]，当需要药物治疗时，一般建议从小剂量开始应用，进行剂量滴定。

中医药对于PD运动症状改善具有较好疗效，但针对精神症状治疗的相关研究尚少，有待进一步探讨。

4.3多学科协同治疗多学科协同治疗已成为当前诊疗最佳模式。神经内科医生对患者整体病情作出综合评估，并制定缓解运动症状最佳方案；精神专科医生与神经内科医生协同，尽量减少可能导致或恶化精神症状的药物使用，并作出相关精神病的诊断，采取药物和非药物干预措施纠正患者错误认知、改善症状；同时，对于DRT引起的精神症状或不能进一步耐受多巴胺药物治疗的患者，可考虑进行深部脑刺激术。

综上所述，在PD早期甚至是运动症状出现前，神经精神症状的发生率已很高，但目前因其发病原因复杂，确切机制尚不明确，有效的筛查及诊断工具有待进一步探讨，这为其临床早期识别带来一定困扰。因此，充分了解精神症状的表现及发病率，有助于临床早期辨别；同时，多学科协同诊疗对于提高患者生活质量，延缓疾病进展，改善预后，减轻照料者负担具有重要意义。