帕金森病认知功能障碍与脑血管病危险因素的相关研究进展

孙皓晨 娄凡 李思颖 罗晓光

帕金森病(Parkinson disease，PD)是常见的神经系统变性疾病，运动症状主要影响患者的日常生活能力，而伴发的非运动症状则严重影响患者的生活质量。认知功能障碍是PD非运动症状的一个重要表现，分为PD轻度认知功能障碍和PD痴呆两种类型，损害主要表现在视空间与执行功能、抽象理解、记忆功能等方面。有学者认为约80%的PD患者在经历15～20年自然病程后会逐步进展为PD痴呆。PD认知功能障碍涉及多巴胺能神经元丢失、路易小体形成、β-淀粉样斑块沉积和神经原纤维缠结等病理机制。近期研究表明，越来越多的PD患者合并高血压、糖尿病、高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteine，HHcy)、血脂异常、吸烟等脑血管疾病危险因素，提示PD患者的认知障碍可能与上述危险因素存在相关性。现就PD认知功能障碍与高血压、糖尿病、吸烟等脑血管病危险因素的相关研究进展进行综述，为减轻或推迟PD认知功能障碍提供思路。

1 高血压与PD认知功能障碍

高血压是心脑血管疾病的重要危险因素之一，同时也是血管性认知障碍的危险因素。2016年一项病例对照研究共收集了1759例新发PD病例，结果显示30.4%的PD患者合并高血压，PD患者合并高血压更易出现认知功能障碍，其OR值为2.24[1]。Vesely等[2]通过对11项PD患者脑白质损害与认知障碍的相关性研究进行分析发现PD患者的脑白质损害与认知功能损害有关。虽然该项研究没有直接阐述高血压与PD认知障碍之间的相关性，但考虑到研究中入组患者高血压的发病率，以及高血压作为脑白质损害的独立危险因素，作者推测该研究间接提示高血压可加重PD认知障碍。以上研究均证明高血压可加重PD患者的认知功能损害，尤其表现在执行功能、记忆和语言等方面。

高血压加重PD患者认知功能的损害，目前通过研究证实存在以下2种机制：(1)小胶质细胞-神经元线粒体-炎症机制：高血压引起脑血管损伤，造成脑组织缺血，小胶质细胞激活，产生过多的超氧化物，超氧化物可氧化产生亚硝酸盐自由基损伤神经元核膜、细胞膜或直接损伤神经元线粒体ATP合成酶，导致神经元损伤[3]。激活的小胶质细胞还可释放肿瘤坏死因子α以及白细胞介素1、2、6和一氧化氮等多种炎性因子，激发炎症级联反应，进一步加重血管内皮的损伤、血管壁胶原沉积、管腔狭窄，恶化神经细胞血供，导致神经细胞能量衰竭。(2)血管损伤机制：长期高血压造成动脉玻璃样变，对颅内血管造成损伤，进而对灰质神经元、白质造成损害。有研究认为高血压加重PD患者认知功能损害可能与中脑黑质、额叶以及脑干的小血管及微循环损害有关。也有研究证实血浆白蛋白通过损伤的血管外渗入组织液，发挥其神经元毒性作用，协同影响PD患者认知功能[4]。此外，有研究认为长期高血压、脑血管血流调节紊乱将导致脑白质变性。脑白质变性产生的髓鞘及轴突的病变可降低神经传导速度，影响外来信息的接收、处理和储存，最终导致执行功能受损、记忆能力减退[5]。

除上述机制外，血管性痴呆相关机制可能也参与其中，共同加重了PD患者认知功能的损害。

2 糖尿病与PD认知功能障碍

糖尿病作为脑血管疾病的另一个重要危险因素，近年来相关研究提示其可加重PD患者认知功能障碍，且主要表现在注意、执行功能、记忆方面。Bohnen等[6]研究发现PD合并糖尿病患者认知量表评分得分显著低于PD非糖尿病患者，提示糖尿病是PD认知功能损害的一个危险因素。Fukada等[7]通过社区研究进一步证实PD合并糖尿病患者大脑额叶以及海马相对于对照组PD非糖尿病患者萎缩更加严重，认知功能量表得分更低。

长期高血糖状态，除通过前文提及的血管损伤途径造成脑灰质、脑白质损伤，进而造成PD患者认知损害外，可能还存在以下途径：(1)胰岛素受体途径：机体内细胞表面分布有胰岛素受体，研究提示神经元细胞表面分布的胰岛素受体与体液中的胰岛素结合，发挥胰岛素的营养作用[8]，胰岛素受体在不同脑区的神经元上分布略有不同，如海马区神经元的胰岛素受体密度较高。对于合并糖尿病的患者，血糖水平的波动除造成神经元葡萄糖代谢紊乱外，还会削弱胰岛素的神经营养能力，从而造成神经元功能的损害、也是造成患者认知功能损害的重要原因[9]。(2)糖尿病患者体内糖基化终产物(advanced glycation end products，AGEs)含量增加：AGEs是指在非酶促条件下，蛋白质、氨基酸、脂类或核酸等大分子物质的游离氨基与还原糖的醛基经过缩合、重排、裂解、氧化修饰后产生的一组稳定的终末产物，其含量多少与血糖水平有关[10]。AGEs发挥神经元毒性作用直接促使神经元凋亡，也可通过加重脑内炎症反应、加速脑血管硬化等间接作用损害神经元，损害患者认知功能[11]。(3)血糖不稳加重认知损害：糖尿病患者极易出现血糖不稳，认知功能尤其是注意力对血糖降低最为敏感。低血糖发生后，患者的认知功能迅速恶化，但恢复却相当缓慢。低血糖还可以诱发焦虑、抑郁以及恐惧，这些恶性心境的改变又会反作用于血糖的控制，如此反复发作的严重低血糖会使认知功能的损伤累加[12]。

近来，有研究提示PD患者应用胰高血糖素样肽(GLP-1)受体激动剂可改善认知障碍。GLP-1是一段在肠黏膜的L细胞中由胰高血糖素原基因表达的羧基端肽链序列，其通过保护胰岛细胞、促进胰岛β细胞分泌胰岛素发挥降糖作用。在PD动物模型中，GLP-1类似物可通过MAPKⅡ、Erk1/2途径促进神经生长因子及脑源性神经生长因子的表达，改善多巴胺能神经元的功能[13]。对PD患者的临床研究也表明，利用艾塞那肽控制PD合并糖尿病患者血糖1年后，患者认知功能和运动症状较应用艾塞纳肽均有好转，应用利拉鲁肽、利西拉肽也具有相类似的神经保护作用[13-14]。期待有更多相关临床研究为改善PD患者认知损害开创新的治疗途径。

3 HHcy与PD认知功能障碍

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是体内甲硫氨酸去甲基后形成的含硫氨基酸，其在血液中的含量升高亦被证实为脑血管疾病危险因素。截至目前有大量针对HHcy与PD认知功能障碍的相关性的研究，但结果尚存在争议，近来一项纳入16项相关临床研究的荟萃分析表明HHcy为PD患者认知功能损害的危险因素[15]。

结合目前研究，HHcy加重PD认知障碍的机制分为以下几个方面：(1)Hcy的神经毒性作用：Hcy作为兴奋性氨基酸刺激神经元N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体和谷氨酸受体的配体，引起神经细胞线粒体功能障碍、自由基和胞浆钙累积，激活细胞凋亡途径，从而诱导多巴胺能神经元细胞凋亡[16]。在PD动物模型中，高浓度Hcy可通过抑制甲基化，阻碍DNA损伤后修复，增强神经细胞对环境毒素和淀粉样蛋白的毒性的敏感性，从而促进细胞凋亡[17]。(2)Hcy促进路易小体形成：PD患者重要的病理特征为脑组织路易小体的形成，其主要成分为140个氨基酸组成的α-突触蛋白，近年来研究认为大脑皮质和边缘系统的路易小体是PD认知损害的最主要、最特异性病理改变[18]。研究提示Hcy可增加神经元内α-突触蛋白含量，介导神经元损伤，加重患者认知损害[19]。(3)Hcy的微循环损伤：Hcy通过抑制内皮细胞一氧化氮合成酶的活性，损害血管内皮舒张功能，还可通过蛋白质同型半胱氨酸化、激活体液及细胞免疫、影响血管平滑肌细胞功能、促进脂质沉积等途径造成血管损伤[20-21]。另外，Hcy的代谢产物同型半胱氨酸硫内脂对内皮细胞具有直接的毒性作用。血液中高含量的Hcy通过以上几种方式损伤神经系统的血液循环，进而造成中枢神经系统灰质、白质损害，进而影响患者认知功能。

此外，目前PD的药物治疗主要为多巴胺替代治疗，有研究提示长期口服左旋多巴，会导致患者血浆及脑脊液中Hcy水平升高[15]。其原因为左旋多巴在体内被儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)甲基化，进而干扰Hcy代谢，导致血浆中Hcy蓄积，最终导致血液、脑脊液中的Hcy含量升高。有研究报道PD患者服用恩他卡朋(外周COMT抑制剂)可有效降低PD患者血浆Hcy水平[22]。故补充B族维生素或联合应用COMT抑制剂等降低血浆Hcy的治疗措施可作为降低PD认知损害发生风险的一个新方法。

4 血脂异常与PD认知功能障碍

血脂异常作为脑血管病危险因素，近年来国内外临床研究表明高胆固醇血症、混合型高脂血症、低高密度脂蛋白胆固醇血症等血脂异常可导致不同程度的认知功能障碍。Cramer等[23]对1674名非PD且认知功能正常的社区人群进行了为期5年的随访研究发现他汀类降脂药物能使认知功能障碍发病率降低约50%。

目前尚无以PD患者为研究对象来探索血脂异常与PD认知障碍的相关性的研究，目前发现血脂异常可通过VD途径影响认知功能。体内脂质代谢紊乱产生大量自由基，机体抗氧化系统功能减弱，导致氧化应激明显加重，进而引起血液流变学改变和微血管管壁增厚、玻璃样变等改变，最终导致管腔闭塞，引起脑组织缺血缺氧，变性及脱髓鞘改变，进而损伤认知功能。关于血脂异常对PD患者认知损害的特异性作用及降脂治疗对PD患者认知功能的改善作用还需要更多基础及临床试验进一步探索。

5 吸烟与PD认知功能障碍

吸烟为脑血管病的重要危险因素，目前学者对于吸烟对PD认知功能的影响尚存争议。有研究报道烟草中的尼古丁具有神经保护作用，长期规律吸烟患者不仅比不吸烟患者罹患PD几率小1/3，且不会加重PD患者的认知功能损害[24-28]，甚至有研究得出了吸烟总量与神经保护作用的量效曲线[29]。但也有队列研究认为吸烟不具有降低PD发病率、延缓病情进展的作用，反而会加重患者运动症状以及认知功能障碍[30-32]。

结合目前文献报道，吸烟对神经的保护作用主要在于尼古丁的神经保护作用。神经型烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)与认知功能、记忆功能、神经递质释放调节功能及神经保护功能等多种大脑功能有关。动物实验发现大剂量间断给予尼古丁后，成年小鼠神经元细胞nAChR激活，纤维生长因子-2表达水平上调，通过促进神经元前体细胞增殖而产生神经保护作用[33]。目前相关临床研究表明尼古丁增强了PD患者神经元的抗氧化能力，改善了神经元功能[34-35]。另一方面，吸烟会引起脑血管损伤，造成脑白质损害以及过度氧化应激后的脑灰质损伤，加重神经元功能缺失[36]。吸烟与PD认知功能障碍的相关性目前尚不明确，潜在机制尚需进一步研究。

综上所述，PD患者认知障碍的具体机制极其复杂，高血压、糖尿病、HHcy以及血脂异常等作为PD认知功能障碍的危险因素，通过神经毒性作用、神经免疫机制、血管微循环机制、氧化应激机制等加重PD患者认知功能障碍。针对上述危险因素采取相应的干预措施可延缓PD患者认知功能恶化，甚至改善其认知功能。考虑到吸烟对血管内皮的损害以及尼古丁的神经保护因素，吸烟对PD患者认知功能的影响仍不明确，仍需要更多更深入的研究来揭示其对PD认知功能的作用。随着医学科学的发展，人们对PD认知功能障碍的认识越来越深刻，为开创改善PD认知功能障碍的新疗法、新药物，为疾病修饰治疗提供基础，进而提高PD患者生活质量。