肠道菌群是高血压干预的新靶点

金 华

(甘肃中医药大学， 甘肃 兰州 730020)

人体的健康既受自身基因调控，还受体内共生细菌的影响。人体一方面选择性地允许某些微生物定植于肠道，并为其提供适宜的生存环境；另一方面， 肠道微生物及其代谢产物参与人体的多种生理功能。研究人体肠道菌群的结构、功能及其代谢规律对现代慢性病防控有着重要意义。肠道菌群，可能是高血压干预的新靶点。

1 高血压控制中的难点与困惑

高血压既是多种复杂因素共同导致的临床综合征，也是心脑血管疾病发生发展的主要及共同诱因和原因。现阶段针对高血压发病机制的研究主要围绕总外周血管阻力增高展开，原因在于其血流动力学特征主要是总外周血管阻力相对或绝对增高，这可解释血压的短期调节，但不能充分解释血压的长期调节异常。目前针对高血压的联合用药策略，实则是从不同角度阻断或遏制高血压的发生机制，这既反映出高血压的复杂性，也是一种无奈的选择。

尽管遗传因素很重要，但高血压在很大程度上与不健康的生活方式相关，然而，治疗性生活方式的改善如何获益？仅关注高血压，忽视导致高血压的诸多危险因素及人体整体架构下各元件的联系与相互影响，则难以在高血压的病因学和临床控制方面取得突破，现行高血压的综合防治措施是否还存在盲区？而不健康的生活方式或者是各种代谢性危险因素似乎总与“胃肠道”有关，是否更应该予以关注；此外，近年各级心血管中枢对血压的调控研究有了新的进展，部分阐明了调节血压的通路及参与的递质与受体，但也缺乏系统性和整体性。人类需要重新思考健康与疾病的内涵，分析评估自身生活方式的变化对健康的影响。

2 肠道菌群概述

2.1 肠道菌群的分布构成

人体体表及体内存在着大量的共生菌群，其中肠道菌群主要寄居在结肠和远端小肠。在适应胃肠道生存环境后，微生物与宿主、环境共同构成了人体最庞大的微生态系统——胃肠道微生态系统。肠浆中丰富营养为细菌生存提供了理想环境。人类肠道菌群包含1013～ 1014个微生物，其数量是人体细胞的10倍；人体基因组大致有2.3×104个基因，而肠道菌群基因组大概有 3.3 ×106个基因，150倍于人体基因组。肠道细菌主要是厌氧菌、兼性厌氧菌和需氧菌组成，其中专性厌氧菌占99%以上，而双歧杆菌和乳杆菌占细菌总数的90%以上。肠道微生物菌群以群落方式共生于小生境中，存在不同类型的生态学相互作用，很多特性是基于整个群落环境及个体间的相互作用而影响的。

2.2 肠道菌群与机体能量平衡

人体正常肠道菌群已被视为宿主生存所必需的“生理器官”，其组成具有宿主特异性，并随宿主内外环境的变化而变化，且充分参与宿主生理、生化、病理和药理的整个过程及能量的提取与储存。肠道菌群既能影响宿主食物代谢和消化道功能与结构，也能在此过程中产生生物活性代谢分子而发挥效应。人体代谢所需要的35%以上酶类就是由正常微生物群合成并发挥重要作用。肠道细菌的代谢功能主要是编码大量的糖苷水解酶，发酵食物中不能被消化的多糖，并转化为单糖和短链脂肪酸(SCFAs)。

3 肠道菌群对高血压危险因素的影响

高血压各种危险因素与高血压自身的发病机制类似，是由宿主遗传因素和环境因素共同参与，而肠道菌群发挥着不可忽视的作用，实际上，肠道菌群与心血管疾病之间的关系研究已成为热点[1]。

3.1 肠道菌群与糖脂代谢

血糖、血脂代谢异常是公认的导致动脉粥样硬化性心血管疾病的重要危险因素。糖脂异常与肠道菌群结构变化相互影响。高脂饮食可使易肥胖鼠中肠杆菌增多，且伴随慢性低度炎性反应；进一步研究发现高脂饮食能显著改变小鼠肠道菌群的结构，并造成肝脏三酰甘油和血浆脂质沉积，而这种变化与梭菌纲菌群XIVa相关[2]。摄入过多饱和脂肪酸不但改变肠道菌群构成，而且损伤肠黏膜屏障，引起内毒素入血[3]。肠道菌群也会影响糖脂代谢。肠道菌群能通过产生胆固醇氧化酶、抑制肝脂肪合成酶的活性、调节胆固醇的重分布、影响胆盐的肝肠循环等方式发挥调节血脂作用。血脂水平与厚壁菌门有着密切关系，调整肠道菌群有利于控制体质量，改善三酰甘油和高密度脂蛋白，且不受宿主年龄、性别和遗传因素的影响[4]。事实上，肠道菌群还可以通过调节宿主基因的表达来防止体内胆固醇的流失[5]。有关糖脂代谢异常的机体，肠道菌群的改变是其发病的原因还是结果，目前尚无定论，一些结果也不完全一致，有待深入研究，但二者的相关性对疾病控制的启发毋庸置疑。

3.2 肠道菌群与肥胖

控制超重和肥胖是预防高血压的重要途径。肠道菌群与肥胖相关，是动物肥胖发生的重要条件之一，肥胖也会影响肠道菌群的多样性。膳食脂肪和肠道菌群相互作用决定小鼠饮食性肥胖[6]。事实上，高脂高糖饮食不但使孕鼠的肠道菌群结构发生变化，进而也使其子代肥胖的可能性增加[7]。肠道菌群诱发的“代谢性内毒素血症”能诱导肥胖患者体内长期处于低水平全身性炎性反应状态；肠道内脂多糖(LPS)是炎性反应与代谢综合征间的关键环节，启动信号级联反应[8]。肠道菌群酵解生成的SCFAs可通过调节胃肠激素(PYY和GLP- 1)的释放，抑制摄食并且能够防止饮食诱导的肥胖。肥胖者及体型正常者对比发现低肠道菌群基因数量与肥胖者严重的代谢异常相关，且高肠道菌群基因数量与肥胖者良性表型相关[9]。肥胖个体的肠道菌群谱发生了不同的变化，若将肥胖大鼠肠道的高比值厚壁菌与拟杆菌移植给无菌小鼠，可成功地复制出肥胖表型，并能鉴定出 3 种“胖菌”——颤杆菌和梭菌属14a 簇及4 簇[10]。 这项结果给未来的临床干预提供了方向。

3.3 肠道菌群与动脉粥样硬化

糖脂代谢异常、肥胖与动脉粥样硬化密切相关，作为代谢性因素的尿酸也是心血管疾病的一个独立危险因素，高尿酸血症(HUA)与糖脂代谢在遗传学上可能有一定的联系，并在动脉粥样硬化的形成发展中有协同影响；且通过与前述危险因素相互作用或单独作用可引起高血压的发生。痛风患者体内肠道菌群组分的明显变化也为此提供了证据[11]。氧化三甲胺(TMAO)水平升高被认为是动脉粥样硬化发生及发展的新型危险因子，而TMAO 的形成过程依赖于肠道菌群[12]。肠道菌群产生的三甲胺(TMA) 在肝脏氧化生成TMAO，其可增加心血管疾病的风险从而促进动脉粥样硬化病变发展。事实上，动脉粥样硬化患者肠道菌群存在变化，体内柯林斯菌属含量上调, 罗氏菌属含量下调[13]。

肠道菌群是以直接或间接方式参与到动脉粥样硬化这一高血压危险因素的整个病理过程的，其通过能量吸收、引起慢性低度炎性反应、调节胆碱代谢等途径影响动脉粥样硬化的形成和发展。

4 肠道菌群与生物钟紊乱

生物钟是生物在进化中为适应生存环境周而复始的变化而形成的机体固有节律。血压波动有明显的生物节律性，主要有短期波动、24 h节律(昼夜节律)以及周、月、年波动等表现。昼夜节律是生物界最普遍的生物钟节律，血压夜间低，清晨4∶00～5∶00上升，早晨6∶00～8∶00基本上达到最高峰，之后逐渐下降，下午16∶00～18∶00出现小高峰，其后又逐渐下降，夜间2∶00～3∶00处于低谷，即呈“双峰一谷”近日节律。分子生物钟在血压调节中有重要作用。生物钟包括中枢生物钟和外周生物钟,中枢生物钟位于下丘脑视交叉上核(SCN)，SCN 在心血管活动(包括血压、心率等)的昼夜节律调节中起主导作用，为昼夜节律的主要起搏点。肠道菌群失调与肠黏膜屏障通透性增强有关[14]，而肠黏膜屏障的通透性受中枢生物钟的调节。无论是基因突变方法制备的中枢生物钟基因缺失模型小鼠，还是改变环境所制备的生物钟紊乱模型小鼠，均可出现肠上皮屏障损伤，通透性增强，肠黏膜屏障破坏，从而加重内毒素血症[15]。肠道菌群的失调与生物钟紊乱有着密切关系，这种失调与紊乱影响着血压的正常调节，生物钟对肠道菌群的调控是当前的研究热点之一。

5 肠道菌群与中枢血压调控

调节心血管活动的中枢广泛分布于从脊髓到大脑皮层的各个水平，中枢神经系统(CNS)对高血压的发生、发展起重要的作用。脑-肠轴是中枢神经系统与胃肠道功能相互作用的双向调节轴，其功能的正常发挥是肠道菌群维持稳定的条件，同样，肠道菌群也能影响神经系统发育和功能，两者协同发挥调节作用，又称为“菌群-肠-脑”轴。肠道菌群可通过多种方式影响到中枢系统。单纯的肠道菌群的改变就能引起小鼠大脑海马脑源性神经营养因子(BDNF)的变化[16]；肠道共生菌能促进包括5-羟色胺和γ-氨基丁酸等神经活性分子通过血液，到达CNS并对其产生影响[17]。菌群释放的化学信号还可顺着迷走神经传递，从消化系统直达脑底，对中枢神经系统产生作用[18]。菌群代谢产物SCFAs作为信使物质通过血液循环到大脑，帮助小胶质细胞快速应对炎性反应，而小胶质细胞具有修复受损脑组织的特殊功能；SCFAs本身还有调节肠内分泌细胞分泌5-羟色胺的功能。进一步研究还说明，肠道微生物群通过对两个主要的SCFAs受体——嗅觉受体78(Olfr78)和Gpr41起作用，可能在调控血压方面起到重要作用[19]。

研究表明, 肠道菌群参与脑发育、应激反应、情绪和认知功能等中枢神经系统活动的调控，肠道菌群、胃肠道和脑这3者间的密切信息交流，对高血压危险因素有了更新的认识。

6 肠道菌群参与高血压控制的初步探索

高血压的干预首先通过运动、合理膳食等来改善生活方式。运动可以调整或增加肠道菌群多样性[20]，而肠道菌群多样性的增加对于维持肠道生态系统的稳定和功能十分重要。饮食与肠道菌群的种类、丰度和组成息息相关。地中海膳食能够增加肠道拟杆菌门、厚壁菌门(链球菌属、乳杆菌属)和双歧杆菌数量，减少厚壁菌门中梭菌属数量[21]，促进益生菌增殖，抑制脂肪生成，改善胰岛素抵抗和慢性炎性反应。补充脂肪酸可以减少饮食诱导肥胖小鼠体质量，调节肠道菌群[22]。现已发现了多种具有降血压作用的乳酸菌，从传统的发酵乳制品获得瑞士乳杆菌株(Lactobacillushelveticus)具有很好血管紧张素转换酶抑制活性和降压作用[23]。副干酪乳杆菌NTU 101发酵产品(NTU101F)不但降压，还可以发挥大脑中的神经保护作用，减轻高血压引起的血管性痴呆[24]。

微生物是人类生存的必要条件，参与并影响着人的生命活动，同时对人类的生物性状进行着选择，而人的生命活动也对进入人体的微生物进行着选择；疾病的发生是由于微生态链或平衡被打破所致。从这个意义上说，作为病理状态的高血压患者，其体内肠道微生态系统与正常个体之间可能存在某种差异，因为高血压状态可能会影响体内微观生态，微观生态也会单独或与某些因素共同影响血压；高血压有明显的遗传倾向，这种遗传倾向可能会使子代个体体内菌群有别于其他个体，并在未来与其他因素相互影响而导致血压升高。人体肠道内有益菌的种类和丰度，在一定程度上可以反映出人体的健康状态。探索进行以肠道菌群结构重建为基础的高血压微生态治疗，不失为控制高血压及其并发症的一个潜在方向和靶点。

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咖啡因、心跳不规律与心力衰竭

据美国WebMD医学新闻网(2016- 10- 24)报道，与一般认知不同，巴西的小型研究结果提示，咖啡似乎不会增加心力衰竭患者心律不规律的风险。

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这篇研究刊登在2016- 10- 17《JAMA内科学》。