术前强化剂量阿托伐他汀口服对心肌梗死患者PCI术后无复流、心功能及预后的影响

劳翼，张劲，冯力，袁勇，张励庭，黄炫生，李明星

(中山大学附属中山医院，广东中山 528400)

急性心肌梗死的发病机制为冠状动脉堵塞所引起的心肌持续性缺血、缺氧，从而发生坏死，属于心血管系统的常见病与多发病。有研究[1]显示，近年来我国每年新发急性心肌梗死病例超过50万，患病人数超过200万，且发病年龄呈现年轻化，严重影响人们的健康。经皮冠状动脉介入治疗(PCI)可以迅速地开通堵塞相关血管，恢复心肌血流供应，是目前临床上治疗急性心肌梗死的主要方法。然而近年来发现，有部分接受PCI治疗的心肌梗死患者在梗死相关血管开通后会出现无复流现象，即心外膜闭塞解除后心肌组织仍未实现血流灌注，影响心肌血流供应和心脏功能恢复[2]。如何降低PCI术后无复流发生率，改善急性心肌梗死患者预后是临床的重要课题。阿托伐他汀是临床上常用的降脂药物，同时还具有调节血管内皮细胞、抑制血小板聚集等作用，对降低PCI术后无复流发生率有很好的作用，但目前对阿托伐他汀的剂量、应用效果和风险仍存在争议，临床上常规应用剂量为20 mg，80 mg是常规用药指南中的最高允许剂量，两者效果如何仍缺乏相关报道[3,4]。N端B型利钠肽前体(NT-proBNP)是B型脑钠肽的N端无活性片段，是评价心功能的有效指标，可以用于PCI术后患者心功能的评价。为探讨术前大剂量阿托伐他汀口服对心肌梗死患者PCI术后无复流、心功能及患者预后的影响，笔者进行了对照研究。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取我院于2015年1月～2016年2月收治的行PCI治疗的心肌梗死患者96例。纳入标准：所有患者符合中华医学会制定的急性心肌梗死诊断标准[5]，并经冠状动脉造影确诊；患者年龄≥40岁，发病时间<12 h；纽约心脏病协会心功能分级<3级和(或)左心室射血分数(LVEF)≥35%；预计生存期不少于1年；所有患者知情同意并签署同意书。排除标准：近6个月内参加其他药物试验者；明确的心血管先天性畸形患者；阿托伐他汀过敏患者；严重肝、肾功能不全患者。将患者按照随机数字表法分为常规剂量组、强化剂量组。强化剂量组48例，男29例、女19例，年龄41～75(62.45±5.86)岁。常规剂量组48例，男30例、女18例，年龄43～77(61.37±5.32)岁。两组患者性别、年龄比较差异无统计学意义，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 阿托伐他汀应用与PCI方法 两组患者入院后均完善各项检查，在行PCI之前给予阿司匹林片(哈药集团制药总厂生产，规格：300 mg/片，批准文号：国药准字H23021185)300 mg，硫酸氢氯吡格雷片(乐普药业股份有限公司生产，规格：75 mg/片，批准文号：国药准字H20123116)600 mg嚼服抗血小板聚集。常规剂量组患者于术前即刻口服小剂量阿托伐他汀(辉瑞制药有限公司，规格：10 mg/片，批准文号：国药准字H20051407)20 mg，强化剂量组患者于术前即刻口服大剂量阿托伐他汀80 mg。采用常规经桡动脉路径PCI术处理梗死相关血管，统一应用6 F Terumo桡动脉穿刺包进行桡动脉穿刺，Seldinger对桡动脉侧壁进行穿刺。获得搏动血流后置入导丝、桡动脉鞘管，成功后注入肝素2 500～3 000 IU，行冠状动脉造影。根据病变和血流特点选择合适导丝、导管和支架进行介入治疗，术中冠状动脉造影如梗死血管超过1支则根据病变情况同时处理，并决定是否应用主动脉球囊反搏支持，若梗死血管内部血栓较多则应用血栓抽吸术治疗。所有操作均由同一组医师进行，术中了解梗死相关血管溶栓血流分级(TIMI)。术后常规进行抗凝，抗血小板聚集，服用β受体阻滞剂、血管紧张素酶转换抑制剂、低分子肝素等。

1.3 观察指标

1.3.1 手术情况及住院时间 比较两组手术时间、术中失血量、住院时间。

1.3.2 术中TIMI血流分级、无复流发生率 术中由两名经验丰富的医师判断TIMI血流分级，分级标准[6]中0级：开通血管后闭塞血管远端无血流灌注；Ⅰ级：开通血管后造影剂部分通过，但血管远端不能完全充盈；Ⅱ级：开通血管后，狭窄的动脉远端可完全充盈，但显影较慢，造影剂消除速度也慢；Ⅲ级：开通血管后，狭窄的动脉远端可完全充盈与消除，与正常血流相似。当TIMI分级≤Ⅱ级，且不伴有内膜下撕裂，血管夹层则判定为无复流[7]。

1.3.3 血清NT-proBNP水平 分别于术前、术后3 d、术后1个月、术后3个月、术后6个月采集空腹静脉血5 mL，经3 500 r/min离心10 min，分离血清，应用酶联免疫吸附法测定血清NT-proBNP水平。试剂盒购自上海酶联科技有限公司，实验操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.3.4 心功能指标 分别于术前、术后3 d、术后1个月、术后3个月、术后6个月应用彩色超声多普勒检测患者心功能指标，包括左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期内径(LVESD)和LVEF。

1.3.5 不良反应 观察两组治疗过程中的不良反应，如消化道症状、肝功能损害、肌痛等。

1.3.6 心血管事件 所有患者随访1年，观察复发心肌梗死、心源性休克、心力衰竭、猝死发生率。

2 结果

2.1 两组手术时间、术中出血量及住院时间比较 见表1。

表1 两组手术时间、术中出血量及住院时间比较

2.2 两组术中TIMI血流分级、无复流发生率比较 见表2。

表2 两组术中TIMI血流分级、无复流发生率比较

2.3 两组术前、术后各时间段血清NT-proBNP水平及心功能指标比较 见表3。

表3 两组各时间段血清NT-proBNP水平及心功能指标比较

注：与常规剂量组同时点相比，*P<0.05；与本组术前相比，#P<0.05。

2.4 两组不良反应发生情况比较 常规剂量组发生恶心呕吐1例、肝功能损害0例、肌痛0例、腹泻1例，不良反应发生率为4.17%，强化剂量组分别为2、1、0、1例及8.33%，两组不良反应发生率比较P>0.05。

2.5 两组心血管事件发生率比较 两组患者均完成术后1年随访，无失访。常规剂量组发生复发心肌梗死2例、心源性休克1例、心力衰竭1例、猝死0例，强化剂量组分别为1、0、0、0例，强化剂量组心血管事件发生率(2.08%)与常规剂量组(8.33%)相比P>0.05。

3 讨论

近年来随着人们生活方式的改变和社会老龄化，我国急性心肌梗死的发病率呈逐年升高的趋势，给社会和家庭带来了沉重的负担。急性心肌梗死具有发病迅速、病情进展快的特点，如不能给予及时有效的治疗则患者预后较差。PCI可以迅速地开通梗阻的冠状动脉，恢复缺血心肌的血流供应，成为目前临床上治疗急性心肌梗死的主要方法。但PCI治疗中会出现梗死相关血管血流灌注不重复和无复流现象，影响治疗效果。有报道[8,9]显示，PCI治疗中无复流发生率为0.6%～5.8%，而急诊PCI治疗中无复流发生率则高达15%～38%。目前对于PCI治疗无复流的发生机制仍未完全明确，一般认为与梗死相关血管缺血后血管内皮细胞损伤、炎症反应和氧自由基损伤等有关[10,11]。而如何降低PCI治疗中无复流的发生率成为临床治疗的重要课题。马颖艳等[12]术前给予负荷剂量抗血小板药物对PCI患者进行干预，结果显示这样可以增加介入治疗的安全性，降低无复流的发生率和PCI术后心血管事件发生风险。阿托伐他汀因具有抑制血小板聚集、调节血管内皮细胞功能、抑制血小板活化等功能，引起临床的更广泛关注。Kim等[13]发现，应用阿托伐他汀可以有效降低靶血管再次血运重建发生率，改善心肌血流灌注，从而降低PCI术后心血管事件发生风险。

本研究中两组患者均行常规经桡动脉路径PCI术，常规剂量组患者于术前即刻口服小剂量阿托伐他汀20 mg，而强化剂量组患者于术前即刻口服大剂量阿托伐他汀80 mg。结果显示，强化剂量组术中无复流发生率为12.50%，显著低于常规剂量组的31.25%。阿托伐他汀是一种羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂，以往被用于调节血脂治疗，可以显著减少机体胆固醇的合成。上世纪90年代发现，阿托伐他汀除具有调节血脂外还具有不依赖调节血脂的抗炎、抑制血小板聚集、调节血管内皮细胞功能、抑制血小板活化等功能，引发了心脑血管疾病治疗的革命[14]。目前，阿托伐他汀被广泛用于心肌梗死、脑卒中等二级预防，取得了较好的效果。国内外也对PCI术前服用阿托伐他汀进行了研究，显示阿托伐他汀可以显著降低PCI并发症，但对阿托伐他汀剂量尚无统一标准，对阿托伐他汀应用效果、不良反应和风险尚存在争议[15,16]。本研究结果显示，术前强化剂量(80 mg)阿托伐他汀可以有效地降低PCI无复流的发生，推测与短期内冲击治疗起到了稳定梗死血管内皮细胞、降低血管内皮炎症反应、抑制血小板活化等作用有关。

NT-proBNP主要由心室细胞合成分泌，其水平可以反映心功能情况，也是目前临床上常用的心功能客观标志物[17]。本研究中术后3 d两组患者血清NT-proBNP水平较术前升高，主要与PCI开通梗死相关血管后，血流灌注引起心肌再灌注损伤有关。但术后1个月两组血清NT-proBNP水平逐渐降低，心功能逐渐恢复，术后3 d、术后1个月、术后3个月、术后6个月强化剂量组血清NT-proBNP水平低于常规剂量组，表明强化剂量组术前应用大剂量阿托伐他汀可以有效促进心功能恢复，效果优于常规剂量阿托伐他汀。而从彩色超声多普勒检查结果来看，术后3个月、术后6个月强化剂量组LVEDD、LVESD大于常规剂量组，术后3 d、术后1个月、术后3个月、术后6个月强化剂量组LVEF高于常规剂量组。与患者血清NT-proBNP变化基本一致。这可能与强化剂量阿托伐他汀通过调节血管内皮，降低血小板活化，降低氧化应激反应，从而降低了PCI开通血管后心肌再灌注损伤，促进缺血心肌恢复有关[18～20]。相关临床实验[21]表明，使用阿托伐他汀后主要不良反应包括消化道症状、肝功损害和横纹肌溶解等，其中横纹肌溶解是目前认为最严重的不良反应之一，主要与阿托伐他汀的应用剂量有关。两组治疗过程中均未出现肌痛症状，常规剂量组不良反应发生率为4.17%，强化剂量组不良反应发生率为8.33%，两组比较无统计学差异，表明术前强化剂量(80 mg)阿托伐他汀并未明显增加患者的不良反应。本研究强化剂量组采用的80 mg阿托伐他汀是常规用药指南中的最高允许剂量，故安全性早有一定的数据支持，并未引起肌痛。从两组患者术后1年内心血管事件发生情况来看，强化剂量组心血管事件发生率为2.08%，低于常规剂量组的8.33%，但两组数据比较无统计学差异，这可能与本研究观察病例数较少有关，其确切结果有待于今后大样本研究证实。

综上所述，术前80 mg强化剂量阿托伐他汀口服可以降低急性心肌梗死患者PCI术后无复流发生率，促进患者心功能恢复，改善患者预后。

[1] 尹洪涛,陶贵周,屈宝泽,等.急性ST段抬高型心肌梗死直接PCI术后无复流的相关因素分析[J].医学与哲学,2016,37(20):34-36.

[2] 付文波,丁世芳,陈志楠,等.强化阿托伐他汀对急性心肌梗死急诊介入治疗中无复流的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志,2015,13(1):39-41.

[3] 吴萃荣,王湛.瑞舒伐他汀与阿托伐他汀对急性心肌梗死患者PCI术后左室重构及近期预后影响的比较[J].实用医学杂志,2015,31(3):470-472.

[4] 叶飘,谭宁,刘勇,等.不同剂量阿托伐他汀对高水平高敏C反应蛋白患者经皮冠状动脉介入术后发生对比剂肾病的影响[J].中国循环杂志,2014,29(4):247-251.

[5] Rosenson RS, Farkouh ME, Mefford M, et al. Trends in use of high-intensity statin therapy after myocardial infarction, 2011 to 2014[J]. J Am Coll Cardiol, 2017,69(22):2696-2706.

[6] Kilit C, Kocak FE, Pasall Kilit T. Comparison of the effects of high-dose atorvastatin and high-dose rosuvastatin on oxidative stress in patients with acute myocardial infarction:A pilot study[J]. Turk Kardiyol Dern Ars, 2017,45(3):235-243.

[7] Liu Z, Joerg H, Hao H, et al. Efficacy of High-Intensity Atorvastatin for Asian Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention[J]. Ann Pharmacother, 2016,50(9):725-733.

[8] 袁驰,柯永胜,柯可,等.急性ST段抬高型心肌梗死患者行急诊PCI无复流的危险因素分析[J].中国循证心血管医学杂志,2016,8(11):1354-1356.

[9] Ke X, Ke B, Wang X, et al. Additive effects of atorvastatin combined with sitagliptin on rats with myocardial infarction:a pilot study[J]. Arch Med Sci, 2017,13(4):956-961.

[10] 王卉,黄春,马军庄,等.阿托伐他汀对老年急性心肌梗死患者血清hs-CRP及CK-MB水平的影响研究[J].河北医学,2016,22(1):37-39.

[11] Madonna R, Renna FV, Lanuti P, et al. The acute impact of high-dose lipid-lowering treatment on endothelial progenitor cells in patients with coronary artery disease-The REMEDY-EPC early substudy[J]. PLoS One, 2017,12(4):e0172800.

[12] 马颖艳,王艳霞,徐白鸽,等.替格瑞洛用于经皮冠状动脉介入治疗术后患者抗血小板治疗短期内的有效性和安全性研究[J].中国介入心脏病学杂志,2014,22(6):380-383.

[13] Kim JS, Kim J, Choi D, et al. Efficacy of high-dose ator-vastatin loading before primary percutaneous coronary intervention in ST-segment elevation myocardial infarction:the STATIN STEMI trial[J]. JACC Cardiovasc Interv, 2010,3(3):332.

[14] 郑海英,汪英男,王海燕,等.阿托伐他汀与瑞舒伐他汀对急性心肌梗死患者心肌功能及血管内皮功能的影响研究[J/OL].中国医学前沿杂志(电子版),2017,9(3):68-71.

[15] Liu W, Zou Z, Jiang H, et al. Clinical effect of preoperative high-dose atorvastatin against no-reflow after PCI[J]. Exp Ther Med, 2017,13(1):97-102.

[16] 董丰,杨承健,叶新和,等.阿托伐他汀对心肌梗死患者的保护作用及其机制研究[J].现代生物医学进展,2016,16(31):6076-6079.

[17] Al-Kuraishy HM, Al-Gareeb AI. Acylation-stimulating protein is a surrogate biomarker for acute myocardial infarction:Role of statins[J]. J Lab Physicians, 2017,9(3):163-169.

[18] 赵玉清,袁桂莉,张进顺,等.和肽素联合N末端B型利钠肽原评估慢性心力衰竭患者预后的价值[J].中国循环杂志,2014,29(4):275-278.

[19] Lee BK, Koo BK, Nam CW, et al. Does pre-treatment with high dose atorvastatin prevent microvascular dysfunction after percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome[J]. Korean Circ J, 2016,46(4):472-480.

[20] 张颖,魏简汇,翟保同,等.阿托伐他汀强化疗法对高血压并发ST段抬高急性心肌梗死患者心脏功能与Lp-PLA2影响的研究[J].重庆医学,2016,45(36):5098-5100.

[21] 郭艳杰,孙冬冬,李伟杰,等.替格瑞洛联合强化阿托伐他汀在非ST抬高型急性冠脉综合征治疗中的安全性与有效性分析[J].陕西医学杂志,2017,46(6):793-795.