支气管哮喘与焦虑抑郁关系的研究进展

冼志鸿，酆孟洁，邱晨

(暨南大学第二临床医学院·深圳市人民医院，广东深圳 518020)

支气管哮喘(简称哮喘)是一种异质性气道慢性炎症性疾病，是呼吸系统常见病、多发病，患病率为1%～18%，其中我国哮喘患病率约为1.24%，但患病人数占全球哮喘患者的10%，且发病率呈逐年上升趋势。但我国哮喘控制率仅为40.51%，59.64%的患者抱怨哮喘不同程度地影响其生活和工作[1,2]。焦虑和抑郁是哮喘患者常见的心理问题之一。越来越多的研究表明，焦虑抑郁可增加哮喘的发病率及病死率，也是哮喘病情加重的危险因素，严重影响哮喘控制水平。为了提高哮喘的完全控制率，对哮喘合并焦虑和(或)抑郁进行有效的治疗和干预尤为重要。现围绕哮喘患者焦虑抑郁的流行病学、危险因素、作用机制及干预进展进行综述，为临床诊治提供参考。

1 哮喘合并焦虑抑郁的流行病学

目前研究已经证实焦虑、抑郁等心理因素与冠心病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘等多种疾病关系密切。然而，与同等严重程度的其他躯体疾病相比，哮喘患者中焦虑抑郁的发生更为普遍[3]。世界卫生组织开展了一项旨在评估哮喘患者精神障碍的全球卫生调查[4]，共纳入包括全球17个国家共85 000例，在控制了性别及年龄等影响因素后哮喘患者焦虑、抑郁的风险分别增加了1.6倍与1.5倍。最近一项纳入了10项研究的meta分析[5]表明，哮喘患者抑郁风险明显高于健康对照组，哮喘患者抑郁的患病率为2.24%～24.9%。另外一项meta分析显示，青少年哮喘患者焦虑的患病率为22.7%[6]。Liu等[7]调查了我国北京地区261例哮喘患者，使用焦虑自量表(SAS)、抑郁自量表(SDS)评估患者焦虑抑郁症状，发现31例(11.88%)表现为焦虑症状，35例(13.41%)表现为抑郁症状，20例(7.66%)同时有焦虑及抑郁症状，并且哮喘控制越差，焦虑抑郁情况越严重。意大利学者Ciprandi等[8]研究了263例门诊就诊的哮喘患者，使用医院焦虑抑郁量表(HADS)评估患者心理状态，发现97例(36.9%)患者患有焦虑，29例(11.0%)患者患有抑郁，71例(27.0%)患者同时患有焦虑和抑郁。意大利哮喘人群的另一项研究[9]纳入了117例哮喘患者，患者年龄为17～75岁，使用状态-特质焦虑量表(STAI)评估患者焦虑水平，贝克抑郁量表(BDI)评估患者抑郁水平，发现有28.2%的哮喘患者有状态焦虑，16.2%有特质焦虑，20.5%具有轻度至中度抑郁水平。美国2005～2013年国家药物使用与健康调查(NSDUH)公共使用档案数据，其中包括了20 581例18岁及以上的退伍军人，按照《精神障碍诊断和统计手册(DSM-IV)》的定义诊断抑郁症，发现有症状的哮喘患者抑郁诊断率(11.83%)高于非哮喘者(5.86%)；与非哮喘者相比，患有终身哮喘的退伍军人过去1年的重度抑郁发作率(7.84% vs.4.58%)和抑郁症诊断率(10.32% vs.5.76%)更高[10]。以上这些研究表明，哮喘患者焦虑抑郁发生率显著高于非哮喘人群，但不同研究焦虑抑郁的发生率并不一致，甚至表现出较大的差异。除了研究样本来源、样本量以及哮喘严重程度不同以外，也可能是因为他们使用的焦虑抑郁评估量表不同以及与是否排除混杂因素的影响有关。

尽管大部分研究认为焦虑抑郁与哮喘诊断显著相关，但也有部分研究认为两者并无明显相关性。一项基于荷兰奈梅亨市连续发病率登记(CMR)数据库数据的动态历史队列研究[11]收集了1985年1月～2008年12月CMR数据库的所有数据，患者的抑郁由全科医生诊断，并且排除诊断哮喘发病前就诊断抑郁的患者，最终数据集包括795例哮喘患者，1 033例糖尿病患者和1 590例健康对照受试者。在对年龄、性别、社会经济状况、慢性病数量进行探索性亚组分析后发现，与糖尿病组及健康对照组相比，哮喘并未增加抑郁风险。亚组分析在一定程度上排除了混杂因素的影响，使结果更接近真实情况。但是并没有对哮喘的严重程度、哮喘控制水平以及吸烟等因素进行分析。并且，患者的抑郁由全科医生诊断，并没有对所有患者进行抑郁量表调查，可能低估其患病率，因为并不是所有有抑郁症状的患者都会寻求医生的帮助。

2 哮喘患者焦虑抑郁的影响因素

目前研究表明，哮喘患者发生焦虑抑郁与许多因素相关，包括社会经济及心理因素、性别、肥胖及哮喘治疗方案等方面。

Adewuya等[12]研究了尼日利亚203例门诊哮喘患者，以205例健康成人为对照，通过单变量分析发现年龄、收入水平、使用口服激素、哮喘严重程度、哮喘导致的功能障碍、社会支持以及个人性格特质均与哮喘患者焦虑抑郁发生相关。但随后通过logistic回归分析发现只有高残疾评分、低社会支持是哮喘患者诊断焦虑抑郁的危险因素。

性别是哮喘患者焦虑抑郁的影响因素之一，女性可能面临着更大的风险[13]，月经期间女性患者体内激素波动与Th1/Th2免疫失衡相关，月经期间血清孕酮水平下降、黏液分泌增加、前列腺素合成的变化以及β2肾上腺素受体调节异常可能是女性患者哮喘严重程度增加的机制。女性激素水平的变化可能是引起女性焦虑抑郁的原因之一，而睾酮可能对焦虑抑郁具有保护作用。

不少研究[14]已经证实，肥胖与哮喘发病相关，肥胖可使哮喘严重程度增加以及对β2激动剂、吸入激素、孟鲁司特等治疗反应性降低。肥胖也是哮喘患者焦虑抑郁的相关因素之一，有研究[12]表明，BMI与哮喘患者抑郁评分相关，肥胖可能通过炎症机制导致抑郁的发生。肥胖患者脂肪组织分泌瘦素，瘦素能上调IL-6、TNF-γ、TNF-α等炎症介质的表达[15]。循证医学证据表明，抑郁患者IL-1、IL-6、TNF-α等细胞因子与对照组相比显著升高[16,17]。TNF-α系统的激活能导致抑郁的发病[18]，而且动物实验[19]发现TNF-α抑制剂英夫利昔单抗能有效治疗慢性轻度压力大鼠模型的抑郁和焦虑症状。而IL-6能直接影响大脑功能和神经递质的产生，其合成与身心功能之间存在很强的相关性，其浓度与广泛性抑郁症状的某些临床表现相关，抑郁症中IL-6的过表达被认为是预后不良和疾病恶化的相关危险因素[20]。

激素依赖也是其中的一个因素。与非泼尼松依赖性严重哮喘及轻中度哮喘患者相比，泼尼松依赖性严重哮喘患者的焦虑和抑郁风险明显增加。泼尼松依赖性严重哮喘患者发生抑郁和焦虑可能性分别是非泼尼松依赖性严重哮喘的3.5倍与2倍。而非泼尼松依赖性严重哮喘及轻中度哮喘患者焦虑抑郁的发生率与普通人群无显著差异[21]。这可能与下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能受损以及炎性因子诱导肾上腺皮质激素受体功能障碍导致激素抵抗有关[22]。

3 焦虑抑郁对哮喘的影响

近年来，关于焦虑抑郁对哮喘影响的研究主要集中在哮喘发病、症状控制、哮喘气道炎症以及气道高反应等方面，其机制尚未完全研究清楚，可能涉及神经、免疫及内分泌等方面。

3.1 焦虑抑郁与哮喘发病 正如哮喘患者中具有较高的焦虑抑郁发生率，焦虑抑郁也是哮喘发病的危险因素之一，焦虑抑郁与哮喘之间可能存在着双向关系。有研究[23]发现，哮喘合并焦虑的患者中，48%的病例哮喘先于焦虑发生，52%的病例焦虑的发生先于哮喘。meta分析表明，抑郁患者中哮喘患病率为7.6%～20.2%，与健康对照组相比，抑郁患者发生哮喘的风险明显升高[5]。而母亲怀孕期间抑郁与儿童哮喘相关[24]，与母亲既没有哮喘也没有抑郁症状的儿童相比，母亲患有哮喘但没有抑郁症状的儿童患哮喘风险增加了3.2倍，母亲同时患哮喘和抑郁的儿童患哮喘的风险则增加了6.5倍[25]。

3.2 焦虑抑郁与哮喘控制 焦虑、抑郁等心理因素可导致哮喘控制不佳，降低哮喘患者生活质量以及导致肺功能下降。有研究[7]表明ACT评分与SAS、SDS评分呈负相关关系。哮喘未控制的患者与哮喘达到良好控制的患者相比HADS更高，抑郁评分高的患者FCV较低，但FEV1、FEV1/FCV、FEF25%～75%与焦虑抑郁无明显相关关系[8]。同时抑郁也会增加哮喘急性发作风险，导致更频繁的急诊就诊[26]。

3.3 焦虑抑郁与气道炎症 呼出气一氧化氮(FENO)是一种无创性气道炎症标记物，能定量反映气道嗜酸性炎症程度，因此常用于评估哮喘患者气道炎症。在Ciprandi等[8]与Wang等[27]的研究中，FENO与焦虑抑郁无明显相关关系。但也有研究[28]发现急性应激可以导致哮喘患者FENO升高，抑郁情绪可以减弱急性应激使FENO升高的程度，低水平的焦虑评分与FENO无明显相关，而高水平的焦虑评分可以使FENO升高。

3.4 焦虑抑郁与气道高反应性 Wang等[27]采用横断面研究，纳入168例哮喘未控制且乙酰甲胆碱激发试验阳性的哮喘患者，使用Zung焦虑/抑郁自评量表评估患者心理状态，结果发现总共70.23%的患者符合焦虑和(或)抑郁症的诊断标准。哮喘患者的心理状态与气道高反应性呈负相关，但差异无统计学意义，焦虑和(或)抑郁对气道高反应性无独立影响。

虽然大部分研究表明，哮喘与焦虑抑郁关系密切，但也有不同的研究结果。Amore等[9]研究发现哮喘患者述情障碍评分与焦虑抑郁评分具有相关关系，但哮喘患者肺功能恶化、低ACT评分仅与高水平的述情障碍相关，与焦虑抑郁无关。

4 哮喘患者焦虑抑郁的干预

哮喘患者焦虑抑郁的干预包括心理干预及药物干预，但现阶段的研究主要以心理干预为主，两者应用于哮喘的治疗尚缺乏高质量证据支持。其中心理干预对哮喘患者焦虑抑郁的效果是不确定的，特别是远期疗效并不确切。Parry等[29]研究认知行为治疗(CBT)在高度焦虑哮喘中的疗效，共纳入94例患者，随机分为两组，一组给予CBT治疗，对照组予常规治疗，在治疗结束时及随后的24周随访中发现CBT可以显著降低哮喘患者哮喘特异性恐惧，同时患者抑郁评分也显著下降，但24周时两组患者焦虑抑郁评分差异无统计学意义。Yorke等[30]通过平行分组随机对照试验评估了团体认知行为治疗(G-CBT)在严重哮喘中的可行性及可接受性。该研究中G-CBT组包含为期8周、每周1.5 h的面对面团体CBT治疗，第16周评估效果，对照组给予常规护理。共有140例严重哮喘并且合并焦虑和(或)抑郁患者符合纳入标准，最后分组为G-CBT组23例，对照组21例。G-CBT组中共有16例患者完成8周治疗，最终仅有13例(56.5%)完成16周研究，对照组共有19例完成研究。可见，CBT的疗效尚需进一步研究验证，并且传统面对面CBT治疗应用于哮喘患者的可行性与可接受性较差。下一步应该设计适合于社会环境、适用于哮喘患者的CBT手段，例如通过网络途径的CTB方案等。最近，Schultz等[31]将开展一项随机对照试验，以评估肺康复在哮喘治疗的短期和中期效果，该随机对照试验的主要目的是肺康复对哮喘控制影响，同时也将评估其对焦虑、抑郁、健康相关生活质量(HRQoL)等的作用，期望该研究能为哮喘患者焦虑抑郁的干预带来更充分的证据。

有统计数据表明，哮喘患者使用抗焦虑、抗抑郁药物的比例较高，但缺乏循证医学证据支持，用于哮喘患者焦虑抑郁治疗的药物方面研究尤为缺乏。Laforest等[32]统计了在法国9个地区的348个药房2003年11月～2004年6月886例哮喘患者的用药情况，发现调查前12个月至少使用1个疗程抗焦虑、抗抑郁和催眠药物的比例分别为25.6%、13.7%、13.0%，且观察到对抗焦虑、抗抑郁和催眠药物需求量大的患者哮喘控制较差。Brown等[33]曾开展一项研究，共纳入18例合并有焦虑抑郁的哮喘患者，每日给予安非他酮20 mg治疗，疗程12周，发现安非他酮治疗耐受性良好，并能显著改善哮喘患者抑郁和焦虑症状，汉密顿焦虑抑郁量表评估患者焦虑抑郁水平显著降低。但该项研究所纳入的样本量较少，且未设立对照组，因此哮喘患者焦虑抑郁的药物治疗尚需更多高质量研究进一步验证。

近年来，哮喘与焦虑抑郁共病已经引起了人们的重视，国内外学者对此开展了大量的研究，但仍有许多问题尚未得到解决。焦虑抑郁与哮喘可能互为因果，但两者的关系并不明确。并且哮喘焦虑抑郁共病的发病机制尚不清楚，具有心理因素的哮喘的干预仍缺乏高质量的证据支持。这些问题的解决需要呼吸病学科、精神心理学科之间的协作，未来仍需大量临床与基础研究进行更加深入的探索。

[1] 苏楠，林江涛，刘国梁，等.我国8省市支气管哮喘患者控制水平的流行病学调查[J].中华内科杂志,2014,53(8):601-606.

[2] 苏楠，林江涛，刘国梁，等.我国八省市支气管哮喘患者对疾病管理与认知现状调查[J].中华内科杂志, 2015,54(8):680-683.

[3] Centanni S, Di Marco F, Castagna F, et al. Psychological issues in the treatment of asthmatic patients[J]. Respir Med, 2000,94(8):742-749.

[4] Scott KM, Von Korff M, Ormel J, et al. Mental disorders among adults with asthma: results from the World Mental Health Survey[J]. Gen Hosp Psychiatry, 2007,29(2):123-133.

[5] Jiang M, Qin P, Yang X. Comorbidity between depression and asthma via immune-inflammatory pathways: A meta-analysis[J]. J Affect Disord, 2014,166:22-29.

[6] Dudeney J, Sharpe L, Jaffe A, et al. Anxiety in youth with asthma: A meta-analysis[J]. Pediatr Pulmonol, 2017,52(9):1121-1129.

[7] Liu S, Wu R, Li L, et al. The prevalence of anxiety and depression in Chinese asthma patients[J]. PLoS One, 2014,9(7):e103014.

[8] Ciprandi G, Schiavetti I, Rindone E, et al. The impact of anxiety and depression on outpatients with asthma[J]. Ann Allergy Asthma Immunol, 2015,115(5):408-414.

[9] Amore M, Antonucci C, Bettini E, et al. Disease control in patients with asthma is associated with alexithymia but not with depression or anxiety[J]. Behav Med, 2013,39(4):138-145.

[10] Becerra MB, Becerra BJ, Safdar N. A nationwide assessment of asthma-mental health nexus among veterans[J]. J Asthma, 2016,53(2):164-169.

[11] van den Bemt L, Luijks H, Bor H, et al. Are asthma patients at increased risk of clinical depression? A longitudinal cohort study[J]. J Asthma, 2016,53(1):43-49.

[12] Adewuya AO, Adeyeye OO. Anxiety and Depression among Nigerian patients with asthma; association with sociodemographic, clinical, and personality factors[J]. J Asthma, 2017,54(3):286-293.

[13] Frieri M, O′Connor M, Nassef M. Asthma, stress, and depression in women[J]. Allergy Asthma Proc, 2015,36(4):256-261.

[14] Scott HA, Wood LG, Gibson PG. Role of Obesity in Asthma: Mechanisms and Management Strategies[J]. Curr Allergy Asthma Rep, 2017,17(8):53.

[15] Mai XM, Chen Y, Krewski D. Does leptin play a role in obesity-asthma relationship[J]. Pediatr Allergy Immunol, 2009,20(3):207-212.

[16] Howren MB, Lamkin DM, Suls J. Associations of depression with C-reactive protein, IL-1, and IL-6: a meta-analysis[J]. Psychosom Med, 2009,71(2):171-186.

[17] Dowlati Y, Herrmann N, Swardfager W, et al. A meta-analysis of cytokines in major depression[J]. Biol Psychiatry, 2010,67(5):446-457.

[18] Himmerich H, Fulda S, Linseisen J, et al. Depression, comorbidities and the TNF-α system[J]. Eur Psychiatry, 2008,23(6):421-429.

[19] Karson A, Demirtas T, Bayramgurler D, et al. Chronic administration of infliximab (TNF-alpha inhibitor) decreases depression and anxiety-like behaviour in rat model of chronic mild stress[J]. Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2013,112(5):335-340.

[20] Zadka L, Dziegiel P, Kulus M, et al. Clinical Phenotype of Depression Affects Interleukin-6 Synthesis[J]. J Interferon Cytokine Res, 2017,37(6):231-245.

[21] Amelink M, Hashimoto S, Spinhoven P, et al. Anxiety, depression and personality traits in severe, prednisone-dependent asthma[J]. Respir Med, 2014,108(3):438-444.

[22] Horowitz MA, Zunszain PA, Anacker C, et al. Glucocorticoids and inflammation: a double-headed sword in depression? How do neuroendocrine and inflammatory pathways interact during stress to contribute to the pathogenesis of depression[J]. Mod Trends Pharmacopsychiatry, 2013,28:127-143.

[23] Del Giacco SR, Cappai A, Gambula L, et al. The asthma-anxiety connection[J]. Respir Med, 2016,120:44-53.

[24] Liu X, Olsen J, Pedersen LH, et al. Antidepressant use during pregnancy and asthma in the offspring[J]. Pediatrics, 2015,135(4):911-917.

[25] Medsker BH, Brew BK, Forno E, et al. Maternal depressive symptoms, maternal asthma, and asthma in school-aged children[J]. Ann Allergy Asthma Immunol, 2017,118(1):55-60.

[26] Ahmedani BK, Peterson EL, Wells KE, et al. Examining the relationship between depression and asthma exacerbations in a prospective follow-up study[J]. Psychosom Med, 2013,75(3):305-310.

[27] Wang G, Wang L, Szczepaniak WS, et al. Psychological status in uncontrolled asthma is not related to airway hyperresponsiveness[J]. J Asthma, 2010,47(1):93-99.

[28] Ritz T, Trueba AF, Simon E, et al. Increases in exhaled nitric oxide after acute stress[J]. Psychosom Med, 2014,76(9):716-725.

[29] Parry GD, Cooper CL, Moore JM, et al. Cognitive behavioural intervention for adults with anxiety complications of asthma: Prospective randomised trial[J]. Respir Med, 2012,106(6):802-810.

[30] Yorke J, Adair P, Doyle AM, et al. A randomised controlled feasibility trial of Group Cognitive Behavioural Therapy for people with severe asthma[J]. J Asthm, 2017,54(5):543-554.

[31] Schultz K, Seidl H, Jelusic D, et al. Effectiveness of pulmonary rehabilitation for patients with asthma: study protocol of a randomized controlled trial (EPRA)[J]. BMC Pulm Med, 2017,17(1):49.

[32] Laforest L, Van GE, Devouassoux G, et al. Factors influencing dispensing of psychotropic medications to patients with asthma: a community pharmacy-based survey[J]. Ann Allergy Asthma Immunol, 2008,100(3):230-236.

[33] Brown ES, Vornik LA, Khan DA, et al. Bupropion in the treatment of outpatients with asthma and major depressive disorder[J]. Int J Psychiatry Med, 2007,37(1):23-28.