心外膜脂肪及其与心房颤动关系的研究进展

朱艳敏，徐海霞，陆齐，黄荫浩，吴翔

(1南通大学医学院，江苏南通226001；2南通大学附属医院)

心房颤动(AF)是临床最常见的心律失常之一，其发病率正逐年递增[1]。冠心病、瓣膜病、心功能不全、糖尿病、高血压等为AF常见的致病因素，近年研究发现，肥胖亦是导致AF发生的独立危险因素。体质量指数(BMI)是衡量肥胖的传统指标。有研究指出，BMI每增加1个单位，AF发生率升高4%～8%[2]。但部分患者在排除传统危险因素且BMI相同情况下，AF的发生风险却不同，这可能与人体脂肪分布不一有关。曾有研究用腰围、上臂围、三头肌皮皱厚度、腰臀比等来替代BMI评估成人肥胖程度，但以上指标均不能区分皮下脂肪和内脏脂肪，也不能准确预估心脏疾病，特异性较差。心外膜脂肪(EFT)是分布在心肌与脏层心包之间的一层脂肪组织。有研究结果显示，EFT与AF的发生密切相关。EFT中的细胞可通过旁分泌作用，引起心肌及血管的炎症、氧化应激、凋亡、纤维化等，导致心房肌细胞超微结构改变，继而引起AF。现就EFT与AF关系的研究进展作一综述。

1 EFT的解剖结构、生理病理活性及影像学评估

1.1 解剖结构 在成人心脏中，心脏脂肪覆盖了80%的心脏表面。从解剖结构上心脏脂肪主要分为三类:第一类存在于心肌与脏层心包之间，即真正的EFT，其主要分布在房室间及室间的沟壑内，右心室游离壁以及心尖部，多沿冠状动脉(以下称冠脉)分布；第二类分布在脏层心包与壁层心包之间，即两层心包膜之间的脂肪组织(PaFT)；第三类分布在壁层心包之外，即心脏周围脂肪组织(PeFT)。由于没有明确的肌筋膜将EFT与PaFT分隔开，为研究方便，将二者统称为EFT。EFT与PeFT胚胎学起源不同，EFT来自于脏壁中胚层，PeFT来自于原始胸腔间叶细胞。二者血管供应不一致，EFT由冠脉供应营养，而PeFT则由内乳冠脉供应营养[3]。显微镜下，EFT除由脂肪细胞组成外，还有神经节和连接神经、炎症细胞、血管内皮细胞及免疫细胞等[4]。刺激迷走神经可导致AF的发生，但EFT中神经节与AF发生是否有关尚未明确。此外，显微镜下观察到EFT脂肪细胞体积一般小于皮下和其他内脏脂肪细胞。众所周知，体积较大的脂肪细胞易释放更多的促炎介质以及少量的抗炎因子。EFT细胞是否对炎症起抑制作用，尚不明确。

EFT质量约占心脏质量的20%，即使心肌缺血和肥大的存在，亦不会改变EFT与整个心脏质量之比[5]。至今，男性和女性EFT质量是否有区别尚存在争议，但绝大部分数据表明，女性EFT质量略高于男性。Schejbal[3]发现，女性右心室组织EFT厚度是男性的1.65倍。此外，EFT是否会随着年龄增长而增加，尚不清楚。有研究发现，EFT与年龄无明显相关性。而Tansey等[6]发现，20岁以下右室外侧EFT质量随年龄增加而增加。个体年龄超过40岁，右心室组织中EFT厚度不受年龄影响。

1.2 生理病理活性

1.2.1 生理活性 生理状态下，EFT对心脏及血管有保护作用。EFT来源于褐色脂肪组织，在高代谢状态时可分泌大量FFAs，从而产生充足能量预防心肌低体温；同时在低体温时其高表达解偶连蛋白1(UCP-1)，对心肌起保护作用。UCP-1是惟一在棕色脂肪组织中表达并通过参与产热和调节能量代谢维持机体能量稳态的解偶联蛋白质，是棕色脂肪组织(BAT)特异性基因。UCP-1丢失导致心肌损伤加剧，发生纤维化和不良心脏重构，可通过移植BAT来缓解，可见EFT对心脏起到一定保护作用。其次，EFT可维持冠脉微循环中的脂肪酸稳态。其具体机制可能与EFT可迅速吸收冠脉血流中释放的过多脂肪酸有关[7]。此外，EFT可能与冠脉重构有关。其具体表现为如果冠脉受到心肌的限制，其扩张和适应运动斑块的能力有限，当冠脉病变被允许扩张的EFT包围或邻近时，冠脉病变更可能发生正性重构。因此，EFT可起到允许血管扩张的容许作用。EFT富含神经丛，包括交感神经和迷走神经。已有报道指出，刺激交感神经可使钙离子内流增加，刺激迷走神经使得动作电位持续时间缩短，从而导致了触发活动以及较早的后除极，在AF的产生和维持中起重要作用[8]。且短暂性冠脉闭塞等刺激可以改变内在心脏神经元产生的活动，如涉及中枢和周围神经元相互作用的改变。这些神经元可能介导心绞痛和心肌缺血引起的疼痛。但EFT引起AF和冠心病的具体机制有待进一步探索。

EFT可通过自分泌及旁分泌作用分泌很多炎症因子，如TNF-α、MCP-1、IL-6、IL-1β等。此外，EFT还可产生抗炎症因子和抗动脉粥样硬化因子，对冠脉起到一定的保护作用。

1.2.2 病理活性 EFT积累可能因细胞内脂质中间体(如二酰基甘油、神经酰胺、溶血磷脂酸、磷脂酸)增加、线粒体功能障碍、氧化应激和细胞凋亡而导致脂毒性和心脏功能障碍。有研究指出，EFT中参与氧化应激的蛋白表达增加，而过氧化氢酶表达减少[9]。EFT分泌的一些细胞因子，可诱导内膜中的单核细胞分化为巨噬细胞，这是动脉粥样硬化形成的关键步骤。Baker等[10]发现，在冠状动脉疾病患者中，与臀肌脂肪相比，EFT中的CD45 mRNA显著增加，表明EFT具有高水平的巨噬细胞浸润。此外，EFT分泌的TNF-α可以抑制胰岛素受体介导的信号传导，也可以增加脂肪分解和非酯化脂肪酸的释放，导致心肌胰岛素抵抗[7]。

1.3 影像学评估

1.3.1 心动超声 心动超声检查主要用来观察心脏的结构及评价心功能，具有价格低、易操作、快速实用等优点。EFT也可在心动超声中显示出来，主要表现为心脏壁层和脏层之间的无回声区。已有研究表明，EFT在右心室游离壁较明显，且在心脏短轴和长轴观心室收缩期末较易测量右心室EFT厚度。但是由于心动超声不能清楚显示心脏周围结构，且不同个体的EFT分布不一，因此测量厚度并不能准确评估EFT体积。此外，研究提示不同的超声医师去测量EFT厚度，变异性较大，可重复性变异系数为3%[11]。因而，心动超声检查评估EFT的准确性有待商榷。

1.3.2 多层螺旋CT 近年来随着多层螺旋CT的广泛应用，在评估心脏疾病的优势也逐渐显现。多层螺旋CT可以看到整个胸腔，心肌与脂肪组织良好的对比性不需要使用造影剂，目前越来越多的研究开始使用多层螺旋CT来评估EFT。

目前尚无明确的标准界定多少CT值可以使得EFT与心肌对比最明显。通常情况下，用于识别脂肪的CT衰减阈值为-250～-30 HU。Marwan等[12]对100例患者同时进行心脏CT平扫与增强检查，通过半自动软件将平扫CT的理想衰减值定为-43 HU，增强CT的理想衰减值为-15 HU，测出两者体积数据明显相关。但上述结论仍需更多的临床研究证实。

临床上用64排螺旋CT测量EFT体积的步骤，首先要鉴别心脏边界;其次要鉴别EFT的上下边界,在纵隔横断面上，最上界起自肺动脉出现，最下界终止于降主动脉出现或将上界定位在肺动脉分叉或左心房中央或主动脉根部，下界定位在左心室尖端;第三手动调控脂肪的控制样点，经过相应的系统软件计算理论上的体积值。这样的测量方法重复性较高，对于相同的多层螺旋CT不同测量者测量的EFT体积相关系数≥0.98[13]。

1.3.3 心脏核磁共振(CMR) CMR作为一种非侵入性手段，是目前测量心脏体积、质量以及射血分数的金标准。它是惟一可以自动地通过特殊磁共振序列准确评估脂肪容量的成像模式，可以评估心肌纤维化的程度以及心肌之间或心肌周围的水或脂肪，较心动超声或CT更有价值。此外，CMR能够同时评估心房和心室容积，心肌(主要是心室)弥漫性纤维化和心肌灌注。但由于CMR价格昂贵、检测时间较长、对患者耐受性要求高等原因，限制了其在临床上的广泛应用。Wong等[14]对102例AF患者以及20例非AF者行CMR检查，并测出心房周围脂肪垫容量、心室周围脂肪垫容量、EFT容量，最后得出心房周围脂肪垫和EFT与AF的发生率、严重性、左心房体积以及AF射频消融术后复发率明显相关。

2 AF与EFT的关系

2.1 临床证据 衡量肥胖的常规指标包括BMI、体表面积、皮下脂肪厚度等，但不能准确判断肥胖与AF的关系。Wong等[14]研究发现，BMI或体表面积与AF的发生及射频消融术后AF复发无相关性。随着多层螺旋CT与心脏超声的广泛应用，开始研究EFT与AF之间的关系。Batal等[15]发现，左心房与食管之间的EFT厚度是AF发生的独立危险因素，持续性AF患者EFT厚度较阵发性AF患者及非AF患者明显增加；且只有心房后壁的EFT可预测AF复发。此后Shin等[16]进行了大样本研究发现，心室EFT的厚度与AF发生无明显相关性。Kocyigit等[17]也得出了类似的结论，表现为左心房EFT厚度在AF射频消融患者复发组较未复发组明显增加，而心室周围脂肪及整个EFT在两组间无明显统计学差异。同样，在心脏手术及AF电复律后患者中，EFT与AF的发生及复发明显相关。Bastarrika等[18]发现，EFT体积较厚度有更好的可重复性。Chikaskia等[19]研究发现，阵发性AF患者EFT体积较窦性心律患者明显增加，持续性AF患者EFT体积较阵发性AF明显增加；且EFT体积与阵发性AF及持续性AF的发生均相关，这种相关性独立于年龄、高血压、性别、左心房体积、瓣膜病、左心室射血分数、糖尿病及BMI。有研究纳入了2 317例研究对象，通过多层螺旋CT计算其EFT体积，最终发现EFT体积而非纵隔或者腹腔脂肪体积，是持续性AF发作的独立危险因素[20]。Tsao等[21]发现，大多数AF射频消融复发患者邻近左心房前壁、左心耳及二尖瓣狭部侧面EFT体积明显增加。

目前，虽有研究证实EFT与AF的发生及AF射频消融术后复发相关，但通过干预性治疗能否有效减少EFT体积，并降低AF的发生率仍缺乏数据，需进一步研究。

2.2 EFT参与AF发生的机制 炎症、氧化应激、激素等导致心房肌细胞超微结构的改变是AF发生的病理生理机制。心房肌细胞超微机构改变包括心肌细胞退行性变、内质网的局部聚集、线粒体堆积、糖原颗粒替代肌原纤维、胞外基质增多等。这些改变引起心房有效不应期时限缩短和离散度增加、动作电位传导速度减慢，从而促进了AF的发生。

2.2.1 炎症及氧化应激 EFT除了储存能量和维持代谢平衡外，也是一个内分泌器官，可以释放大量游离脂肪酸，分泌各种炎症介质，如TNF-α、IL-1、IL-6、基质金属蛋白酶(MMP)、干扰素等。大量临床证据表明，AF患者血清炎症介质(hs-CRP、IL-6等)水平显著增高，这些炎症介质在AF发生、发展中发挥重要作用。正电子发射计算机断层扫描显示,EFT具有较高的18氟脱氧葡萄糖摄取量，这为EFT产生炎症介质导致AF发生提供了有力证据。Nagashima等[22]研究发现，EFT体积增大的患者血清MMP-2水平明显增加，且MMP-2参与心房重构，使得左房体积增大、舒张功能降低。由于EFT与心肌之间缺少纤维筋膜分界，EFT释放的这些炎症介质可以直接浸润心肌组织，通过由外而内或心肌之间的通道影响心肌，参与心肌纤维化，导致心房电重构及结构重构。心房肌组织的紊乱使其失去同源性，从而改变正常冲动的有序传导，形成大量的微折返电路，AF由此形成。

此外，EFT也是氧化自由基的来源。已有研究表明，EFT产生的氧化自由基比皮下脂肪多，且在动物模型中，抑制氧化可减轻快速起搏刺激导致的心房重构。研究表明，持续性AF患者血浆中反应性氧代谢产物水平显著高于阵发性AF患者，且与脑钠肽水平相关。另外，EFT可能还参与心肌收缩及钙离子通路的激活，影响心肌细胞钙平衡，增加钙渗漏，导致其电生理的改变。但有研究对患者心房、心室及冠脉周围脂肪样本中，仅观察到心房周围心外脂肪表达涉及氧化磷酸化、细胞黏附、心肌收缩和钙信号通路，从而导致AF的发生，其余部位脂肪是否也参与其中有待进一步探索。

2.2.2 自主神经功能紊乱 EFT有丰富的神经丛，包括交感神经和迷走神经。刺激交感神经使得钙离子内流增加，刺激迷走神经使得动作电位持续时间缩短，从而导致了触发活动以及较早的后除极，在AF的发生、发展中起重要作用[8]。Zhou等[23]对犬的房室结脂肪垫进行射频消融，再刺激迷走神经干未能诱发AF，由此推测EFT的神经丛对AF的发生也起到一定作用,在EFT内注射毒杆菌毒素，通过抑制神经节丛来降低心脏自主神经活动和AF。一项犬的持续性AF研究表明，刺激右房前部、下腔静脉-心房下部和左房背侧三个部位的脂肪垫，可诱发同侧肺静脉及其前庭的快速激动，继而引起持续性AF，其机制仍需进一步探索。

2.2.3 释放造血干细胞 既往研究表明，脂肪组织中存在多功能干细胞，可以分化为脂肪、骨骼、神经、造血细胞、心肌、肝实质等。Goette等[24]研究发现，AF患者血清中有很多造血干细胞，很可能是由EFT释放的。此外，Rangappa等[25]从脂肪组织分离出间充质细胞，并且发现这些细胞可以分化成心肌细胞，可能导致心肌重构，诱发AF发生。

正常成人EFT对心肌具有保护和缓冲作用，但过多的EFT可以导致心肌重构以及正常电生理的紊乱，从而诱发各种心脏疾病。EFT也是一种内分泌器官，可以分泌大量的炎症介质、氧化应激因子等，从而参与AF的发生。目前临床上尚无预测AF发生的有效因子，将来可能通过检测血清中某种由EFT释放的细胞因子来预测AF发生或射频消融术后AF复发，并且还可制定多层螺旋CT测量EFT体积时成像量化标准和风险较高的阈值来预测AF发生。此外，临床上可以通过一些干预性治疗方法和患者适量运动，从而减少EFT质量，降低AF的发生率，但迄今尚无大样本的研究报道。