美罗培南联合万古霉素鞘内注射治疗重度颅脑损伤术后颅内感染的疗效及安全性

鲁 增

颅内感染是重度颅脑损伤（severe traumatic brain injury,STBI）术后常见的严重并发症之一，可明显影响术后颅脑神经功能恢复及预后，提高了致残、致死率[1]。包赟等[2]研究显示，STBI术后脑脊液细菌培养阳性率为13.5%，颅内感染发生率约为10.5%，并指出术后颅内感染的独立危险因素主要有手术时间延长、低龄、脑室或后颅窝手术等。目前STBI术后颅内感染主要用万古霉素、美罗培南等敏感、高效的抗生素进行治疗，其给药途径主要有静脉滴注与鞘内注射两种。既往研究指出，由于人体存在血-脑屏障，静脉滴注抗生素难以在脑组织内达到有效、持久的杀菌浓度，且容易出现腹泻、皮疹等不良反应[3]。鞘内注射抗生素可明显提高脑组织内的抗菌药物浓度，但其有效性及安全性目前仍存在较大争议。为此，本研究就美罗培南联合万古霉素鞘内注射应用于STBI术后颅内感染患者的疗效及安全性进行观察，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2013年1月至2017年3月阜新市中心医院STBI术后颅内感染患者68例为研究对象，按照数字抽签法分为对照组和研究组，每组34例。研究组患者中男24例，女10例；年龄23～68岁，平均（45±11）岁；术后感染发生时间3～7 d，平均（5.4±1.2）d。对照组患者中男23例，女11例；年龄22～67岁，平均（45±11）岁；术后感染发生时间 3～7 d，平均（5.4±1.3）d。两组患者年龄、术后感染发生时间、性别等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经该院伦理委员会审批通过。

1.2 纳入标准①符合《感染病学》中颅内感染相关诊断标准[4]，脑脊液细菌培养呈阳性或糖定量≤1.9 mmol/L或脑脊液白细胞计数≥1×109/L；②有明确外伤史；③患者签署了知情同意书。

1.3 排除标准①有美罗培南、万古霉素使用禁忌证者；②近期使用过肾、肝、耳等毒性药物者；③合并呼吸系统、泌尿系统或脓毒症等患者。

1.4 治疗方法两组术后常规使用头孢类抗生素预防感染。对照组患者静脉滴注美罗培南（深圳华药南方制药有限公司，批准文号：国药准字H20113023），联合万古霉素（浙江医药股份有限公司新昌制药厂，批准文号：国药准字H20033366）治疗，静脉滴注美罗培南每次1.0 g，2次/d；万古霉素每次2.0 g，3次/d，间隔性行腰椎穿刺检查脑脊液，并行细菌培养。研究组患者鞘内注射美罗培南+万古霉素治疗，实施腰大池穿刺置管引流术，脑脊液流出后，缓慢推注20 mg万古霉素，用0.9%氯化钠溶液2 ml冲洗导管后，缓慢推注20 mg美罗培南，2次/d。两组均持续用药14 d后观察治疗效果。

1.5 疗效判定标准治愈：高热、感觉障碍、呕吐等症状及体征基本消失，脑脊液检查和细菌病原学检查恢复正常；显效：症状、体征、脑脊液检查、细菌病原学检查中仅有1项未恢复正常；有效：病情有所改善，但未达到上述标准；无效：用药72 h后病情未见好转甚至恶化[5]。总有效率（%）=（治愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.6 观察指标观察两组患者的临床治疗效果；比较两组感染治愈时间及治疗总费用；同时比较两组不良反应发生情况及术后 6个月随访后遗症发生情况。

1.7 统计学分析采用 SPSS 20.0统计软件进行数据处理，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床治疗效果比较研究组患者的临床治疗总有效率较对照组高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者临床治疗效果比较

2.2 感染治愈时间及治疗费用比较研究组患者的感染治愈时间短于对照组，且治疗总费用低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者的感染治愈时间及治疗费用比较(±s)

表2 两组患者的感染治愈时间及治疗费用比较(±s)

组别 例数 治愈时间(d) 治疗总费用(万元)对照组 34 24±10 2.9±1.1研究组 34 10±4 1.7±0.8 t值 7.850 5.103 P值 ＜0.05 ＜0.05

2.3 不良反应发生情况比较研究组患者的不良反应发生率为 5.9%，低于对照组的 29.4%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.4 后遗症情况比较术后6个月随访，研究组患者的后遗症发生率为 2.9%，低于对照组的 23.5%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表3 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]

表4 两组患者的后遗症发生情况比较[例(%)]

3 讨论

STBI患者常伴有颅内高压、颅内血肿等并发症，需及早采用开颅手术治疗，但神经外科开颅手术时间通常较长，致使颅内组织暴露时间过长，手术过程中不仅损伤患者的血-脑屏障，而且术后将影响其机体营养状况及免疫功能，增加了患者皮肤、头皮等部位细菌感染的发生率[6]。近年，随着抗生素的广泛使用及细菌耐药率的提高，STBI术后颅内感染治疗成为临床关注的重点。

临床上有效治疗STBI术后颅内感染，除需考虑抗生素的抗菌谱及致病菌对药物的敏感性外，还要关注抗生素能否良好地通过血-脑屏障。万古霉素属于糖肽类抗生素，对化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、表皮葡萄球菌等细菌的抗菌活性较强，敏感度较高。万古霉素可渗入脑脊液，是治疗颅内感染的常用抗生素之一。美罗培南属于人工合成的碳青霉烯类抗生素，能穿透多数革兰阴性菌与革兰阳性菌的细胞壁，对革兰阴性菌的敏感度高达 95%以上，且与其他 β-内酰胺类抗生素联合使用时交叉耐药性极低，其在颅内感染治疗中的有效性及安全性已得到证实[7]。脑脊液是为大脑提供营养的培养基，一旦发生颅内感染，炎症趋化因子及炎症介质可通过一系列级联反应快速扩散至中枢神经系统。此外，颅脑内的特殊解剖结构如颅内池低、沟回褶皱等，为细菌的积存创造了有利条件，若颅内感染病灶处血药浓度达不到，则无法控制感染及炎症扩散，将进一步加重病情，因此清除颅内炎性脑脊液是治疗颅内感染的重要环节[8]。

本研究通过对比万古霉素与美罗培南静脉滴注和鞘内注射两种给药方式治疗STBI术后颅内感染的效果，结果发现鞘内注射（研究组）临床治疗总有效率较静脉滴注（对照组）高，且研究组感染治愈时间短于对照组，治疗总费用低于对照组，提示美罗培南联合万古霉素鞘内注射治疗STBI术后颅内感染的临床疗效显著，可缩短治愈时间，降低治疗费用。其原因可能为静脉滴注用药较难通过人体血-脑屏障，在脑脊液中无法达到清除细菌的浓度。而腰大池穿刺置管引流术的使用，可持续释放炎性脑脊液、蛛网膜下腔内瘀血、白细胞及红细胞崩解产物等，可降低颅内压，预防脑血管痉挛，减少脑组织水肿，刺激大脑分泌新鲜脑脊液，通过脑脊液自身置换方式冲淡或稀释炎性病灶。此外，药物鞘内注射可通过蛛网膜下腔直到感染病灶而不经过血-脑屏障，可以快速形成有效抑菌浓度来控制颅内感染。另外，静脉滴注给药较鞘内注射治疗时间长，用药剂量大，易影响患者的肝、肾功能，从而引起腹泻、转氨酶升高、霉菌性口腔炎等多种不良反应。本研究结果发现，研究组不良反应及后遗症发生率低于对照组，提示美罗培南联合万古霉素鞘内注射治疗STBI术后颅内感染可降低不良反应及后遗症发生率，安全性较高。但本研究中的后遗症是不同用药方式引起，还是颅脑损伤本身疾病所致，其有关作用机制尚待临床进一步深入研究。

综上所述，美罗培南联合万古霉素鞘内注射治疗STBI术后颅内感染临床疗效显著，可缩短治愈时间，降低治疗费用，且安全性较高。

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