代谢综合征与慢性肾脏病蛋白尿的相关性研究

杜小红　陈樱花　张丽华　涂远茂　周敏林　谢红浪

慢性肾脏病(CKD)不仅可进展为终末期肾病，也是糖尿病、心血管疾病的重要危险因素[1]。最新数据显示，CKD与全因死亡率有关，包括过早死亡、认知障碍、生活质量差[2]。近年来CKD的患病率迅速上升，已成为全球公共卫生问题[3]。在中国CKD的发生率高达10.8%[4]。

代谢综合征(MS)是一类以中心性肥胖、高血压、高血糖、血脂异常等为特征的临床疾病。国外一项研究显示，透析人群MS发生率高达38.2%[5]。MS在发展中国家的发生率也显著上升，Chen等[6]的横断面研究指出，MS发病率高达36.4%，甚至超过了一些国外数据。除影响心血管疾病的患病率、死亡率，大量数据表明MS与肾脏损害密切相关，能增加CKD的患病风险[7-13]。但到目前为止，国内关于CKD与MS相关性的研究较少，亦未进一步证实MS与蛋白尿关系。本文观察了CKD患者中MS发病特征及MS各成分对蛋白尿的影响，揭示CKD与MS的关联。

对象和方法

研究对象连续性收集2017年1月至2017年09月在南京总医院国家肾脏疾病临床研究中心住院的CKD患者(2012年KDIGO指南诊断标准[14])。

排除标准(1)年龄<18岁；(2)1型糖尿病或妊娠糖尿病；(3)合并严重感染；(4)合并急性心、脑血管疾病；(5)合并肝硬化、肝脏衰竭、急性肝损伤；(6)伴血液及其他系统肿瘤；(7)明显神经精神症状患者；(8)急性肾损伤；(9)大量胸、腹水患者；(10)临床或肾活检诊断为糖尿病肾病的患者。

观察指标(1)详细收集、记录患者的性别、年龄、高血压病史、糖尿病病史、吸烟史、饮酒史；(2)隔夜禁食12h，于次晨抽血，留取尿标本，检测的指标包括空腹血糖(FBG)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血清肌酐(SCr)、维生素D、空腹胰岛素、C肽、尿蛋白；(3)清晨空腹量取患者身高、体重、患者腰围(受试者直立，正常呼气末于腋中线髂骨上缘与第12肋骨下缘连线的中点测量)、臀围，计算腰臀比；(4)计算HOMA-IR指数=空腹血糖(mmol/L)×空腹血胰岛素(IU/L)/22.5，肾小球滤过率的计算按照CKD-EPI公式计算[15]。

MS定义采用2009年国际标准，即同时具备下列三项及以上条件者：腹型肥胖，男性腰围≥90 cm或女性腰围≥80 cm(采用亚洲人标准)；TG升高(TG≥1．7 mmol/L或已调脂治疗)；HDL-C降低(HDL-C男性<1.03 mmol/L或女性<1.29 mmol/L或已调脂治疗)；血压升高(SBP≥130 mmHg或DBP≥85 mmHg或已降压治疗)；血糖升高(FPG≥5．6 mmol/L或已降糖治疗)。

统计学方法采用SPSS 23.0软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料用平均数±标准差表示，组间比较采用t检验；非正态分布计量资料用中位数(四分位数间距)表示，组间比较采用秩和检验；计数资料的比较采用χ2检验。采用Logistic回归分析检验蛋白尿的危险因素，将单因素P<0.2纳入多因素分析，采用逐步等级划分法确定影响因素。P<0.05为差异有统计学意义。

结　　果

患者一般资料共纳入938例患者，其中男性507例(54.1%)，女性431例(45.9%)，平均年龄为40.47±14.28(18～79)岁，其中361例(38.5%)合并MS。

两组患者临床基本资料比较MS组患者的年龄、SCr、BUN、UA、蛋白尿及HOMA-IR均明显高于非MS组，而eGFR则较低(P均<0.05) ;同时，MS患者合并高血压、糖尿病的比例高于非MS患者，其余指标两组间无差异(表1)。

蛋白尿水平与MS的相关性根据尿蛋白水平，将患者分为组A(尿蛋白定量<0.4 g/d)，组B(尿蛋白定量0.4～3.5 g/d)和组C(尿蛋白定量≥3.5 g/d)三组，发现C组男性比例更高，MS比例(48.4%)明显高于组A(21.3%)和组B(37.1%)(表2)。

影响蛋白尿(≥0.4g/d)的危险因素分析以性别、年龄、血压、FBG、TG、HDL-C、TG/HDL-C、WC、WHR、BMI及MS因素为自变量，进行等级划分，单因素Logistic回归分析检测，结果显示：以年龄<40岁为基础，每增长20岁，其蛋白尿发生风险分别为1.69及2.09倍；高血压合并蛋白尿的风险是非高血压患者的1.72倍；同时，高TG(≥1.7 mmol/L)、FBG升高(5.6～7.0 mmol/L)及WC的增加均增加蛋白尿的风险(OR 分别为2.05、2.26及1.56)。随着TG/HDL-C的比值增加，其发生蛋白尿的风险也显著升高。此外，与非MS患者相比，MS患者发生蛋白尿的风险增加1.57倍(表3)。

表1　MS组及非MS组的临床资料比较

MS：代谢综合征；SBP：收缩压；DBP：舒张压；Hb：血红蛋白；FBG：空腹血糖；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；BMI：体质量指数；eGFR：估算肾小球滤过率；SCr：血清肌酐；BUN：尿素氮；HOMA-IR：稳态胰岛素评价指数；以上数据以总数或百分数(四分位数间距)表示；*表示χ2

表2　不同尿蛋白组患者临床基本资料比较

HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；BMI：体质量指数；WHR：腰臀比；eGFR：估算肾小球滤过率；HOMA-IR：稳态胰岛素评价指数；组A：尿蛋白定量<0.4 g/d;组B：尿蛋白定量0.4～3.5 g/d;组C：尿蛋白定量≥3.5 g/d

表3单因素Logistic回归分析发生蛋白尿的危险因素

分类OR(95%CI)P年龄(岁) <401 40～601.69(1.11～2.58)0.015 ≥602.09(1.05～4.18)0.037男性1.08(0.74～1.58)0.705高血压1.72(1.17～2.52)0.006FBG(mmol/L) <5.61 5.6～7.02.26(1.02～5.00)0.044 >7.0或DM1.81(0.85～3.84)0.123高TG2.05(1.38～3.07)0.000WC增加1.56(1.03～2.36)0.036BMI升高1.49(1.00～2.21)0.05TG/HDL-C比值 <11 1～21.76(1.12～2.77)0.014 >22.01(1.23～3.29)0.005WHR增加3.20(2.16～4.74)0.000MS2.57(1.63～4.05)0.000

FBG：空腹血糖；DM：糖尿病；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；WC：腰围；BMI：体质量指数；WHR：腰臀比；MS：代谢综合征

影响蛋白尿的危险因素Logistic回归分析发现(表4)，WHR增加是中等蛋白尿(0.4～3.5 g/d)的唯一危险因素，而高龄(>60岁)、血糖轻度升高、TG/HDL-C的比值增加及高WHR是大量蛋白尿(≥3.5 g/d)的危险因素。同时，在校正年龄影响后，FBG升高、血脂紊乱及WHR的增加仍是大量蛋白尿的危险因素(表5)。其中，以TG/HDL-C作用最显著(OR 2.97)，轻度升高的FBG次之(OR 2.80)，WHR影响最小(OR 2.11)。

表4　多元Logistic回归分析蛋白尿的危险因素

FBG：空腹血糖；DM：糖尿病；TG：三酰甘油； HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；WC：腰围；BMI：体质量指数；WHR：腰臀比

表5　校正后代谢综合征各成分对蛋白尿的影响

FBG：空腹血糖；DM：糖尿病；TG：三酰甘油； HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；WC：腰围；BMI：体质量指数；WHR：腰臀比

代谢组分数与大量蛋白尿关系(图1)根据患者合并代谢成分个数，即0，1，2，3，4，5；将研究对象分为M0，M1，M2，M3，M4，M5，其对应的大量蛋白尿发生率分别为12.8%，22.1%，30.7%，38.4%，37.1%，33.3%。

图1　不同代谢成分个数下大量蛋白尿的发生率

讨　　论

MS与蛋白尿密切相关本文显示在中国成年CKD患者合并MS的比例高达38.5%，该数值甚至超过一些国外报道的发病率[5，16]。其差异可能源于发展中国家经济水平的发展及生活方式的改变，糖尿病及高血压已成为CKD的重要病因，极大提高了中国CKD人群MS的发病率。此外，由于本研究采用WC取代BMI定义MS，在一定程度上也可能提高MS诊断。

大量研究证实，MS能加重CKD的发生、发展，主要表现为对蛋白尿和eGFR的影响[17-19]。Chen等[6]指出，校正混杂因素影响后，MS人群CKD发生率远超过非MS者(OR 1.99，P<0.001)。在韩国患者中，MS患者出现CKD风险将增至1.38倍[12]。并有研究证实了MS与CKD间具有独立相关性[10，20]。

本研究结果显示，与非MS组相比，MS组蛋白尿水平显著升高；MS组发生蛋白尿(≥0.4 g/d)的风险为非MS组的2.57倍；且MS各成分对蛋白尿的作用并不一致，在校正性别、年龄后，FBG升高、血脂紊乱及WHR增加是导致大量蛋白尿的危险因素。而Lee等[21]认为MS各成分均与蛋白尿发生相关。该差异可能源于蛋白尿的划分标准不同。由于本研究以(0.4～3.5 g/d)及≥3.5 g/d蛋白尿为参考，显著高于Lee等[21]研究尿蛋白> 30 mg/d及(30～300)mg/d的标准。

与既往研究结果不同[22-24]，通过多因素Logistic回归分析，我们未发现WC、BMI及血压对蛋白尿的显著作用。由于BMI仅表示肥胖的程度，而不能说明脂肪分布情况。且鉴于性别相关的体型差异，及个体浮肿程度等因素的干扰，利用WHR评估肥胖与蛋白尿关系，可能更有价值。与Huang等[25]结果相似，代谢成分个数与蛋白尿发生率并非呈线性关联。因为随着人们对血糖的强化控制，尤其是糖尿病患者，经典型糖尿病肾病发生率逐渐减低，而尿蛋白阴性的糖尿病肾脏疾病发生率相对升高。这除与ACEI或ARB类药物的广泛应用相关外，更可能是由于高血压、高血脂诱发的大动脉粥样硬化程度高于肾微血管病变。这种差异也存在与代谢异常与eGFR关联中[10,26]。

MS导致蛋白尿的机制MS导致蛋白尿的作用机制尚不十分明确，推测可能与代谢异常导致的肾小球内皮功能紊乱、血流动力学紊乱及氧化应激等机制相关。

胰岛素抵抗(IR)是MS的核心特征，是影响蛋白尿的最主要因素[3]。由于肾脏各类细胞(肾小球、肾小管)均表现为胰岛素依赖性，而足细胞作为肾滤过屏障的主要成分，与内皮细胞及系膜细胞相比，有较高的胰岛素受体表达，胰岛素与受体的结合控制着与肾小球渗透性相关的足细胞收缩。且IR通过下调SNOS表达、增加内皮素-1作用，及对细胞内钙、镁代谢的调节，诱导内皮功能障碍，增加血管通透性，最终引起蛋白尿的发生、发展[27]。而肥胖作用下肾血流动力学改变[28-29]，及高糖和游离脂肪酸作用下肾内皮细胞内氧自由基(ROS)生成增加，是损伤肾脏结构和功能，引起蛋白尿的另一机制。

故蛋白尿作为多因素作用下的肾功能损害表现，即使当患者合并1～2个MS成分时，其尿蛋白/肌酐比值(UACR)水平也显著升高[30]。

本研究存在以下局限性：(1)本研究为横断面观察性研究，无法直接证实MS与蛋白尿间的因果关系，及MS各成分对CKD，尤其是蛋白尿的远期影响；因而需要更多的前瞻性、对照研究来进一步证实两者间关联；(2)本研究所选取的研究对象均为CKD患者，未分析其肾脏病理类型对蛋白尿的影响；(3)未观察使用ACEI和ARB等药物可能对蛋白尿产生的影响；(4)本研究人群中少数患者有激素使用史，不排除激素对血糖影响。

总之，本研究探讨了CKD、MS及蛋白尿三者间的联系，发现CKD患者易合并MS，FBG、血脂紊乱及WHR升高是CKD患者发生大量蛋白尿的独立危险因素。利用WHR评估肥胖与蛋白尿关系，可能更有价值。且MS各成分除各自影响蛋白尿外，彼此之间也相互作用。因此，对MS的早期干预可能在一定程度上能延缓CKD的发生发展，减少蛋白尿。

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