肾病综合征合并重症感染的临床特征与危险因素

陈乐波　董建华　许书添　胡娜娜　李世军　刘志红

糖皮质激素(简称激素)和免疫抑制剂是治疗肾病综合征(NS)的常用药物，激素和免疫抑制剂的使用会导致患者免疫功能低下，增加机会性及非机会性感染的风险。感染是NS的常见并发症，感染影响肾脏病的治疗，易诱发NS复发，并增加患者的住院率及死亡率[1]。目前儿童NS合并感染临床特征及危险因素的报道较多[2-5]，但成人NS合并感染临床特征的报道很少，仅有少量个案报道[6]。因此,本文回顾性分析了合并感染的NS患者的临床特征、疾病谱及预后，旨在提高临床医师对NS合并感染的认识。

对象和方法

研究对象2012年6月至2017年6月在南京总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心重症监护病房(ICU)住院的NS合并感染患者。入选标准：符合原发性NS诊断，定义为尿蛋白定量>3.5 g/d，血清白蛋白<30 g/L，病理类型包括膜性肾病(MN)、局灶节段性肾小球硬化(FSGS)、微小病变肾病(MCD)、足细胞病、IgA肾病、IgM肾病等，均经肾活检组织病理确诊。排除标准：排除狼疮性肾炎、糖尿病肾病、肾淀粉样变性及轻重链沉积病、多发性骨髓瘤肾病等继发性NS。

临床资料一般资料：性别、年龄、病程中的体温、心率、呼吸频率、平均动脉压、肾病病程、免疫抑制剂疗程、感染起病时泼尼松剂量、感染至入住ICU时间、感染前3个月使用的免疫抑制剂种类及剂量。住院期间实验室检查：C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、白细胞介素6(IL-6)、CD4+T淋巴细胞计数、IgG、血清白蛋白、血清肌酐、血白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、24h尿蛋白定量。

感染及病原体的诊断(1)感染：均依据相应的临床症状，结合实验室、影像学及微生物室检验结果诊断。(2)病原体的诊断依据临床表现，实验室检查及血、尿、痰、腹水、胸水、脑脊液等培养结果。(3)急性肾损伤(AKI)的诊断符合KIDGO定义的AKI诊断标准。

相关定义及分组(1)危重症感染组：感染合并急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、多器官功能障碍综合征(MODS)、脓毒性休克需要液体复苏及升压药维持或需要机械通气其中至少一项的患者；重症感染组：不符合上诉标准的其他NS合并感染患者。(2)平均每月病程激素负荷量=总肾病病程激素累计剂量(mg)/肾病病程(月)。(3)肾病病程：起病至感染时间。(4)预后不良组：包括死亡及自动出院患者。

统计方法采用SPSS 22.0软件进行统计分析。计量资料若符合正态分布以均值±标准差表示，组间比较采用t检验。若计量资料不服从正态分布，以中位数(25%分位数～75%分位数)表示，组间比较采用Man-Whitney或Kruskal-Wallis H检验。计数资料以率(百分比)表示，比较采用R×C表卡方检验。将在单因素分析中有统计学差异的指标纳入Logistic回归行多因素分析，探讨重症感染及感染预后的危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。

结　　果

一般资料共187例NS合并感染患者纳入本研究，原发病中MN 88例(47%)，足细胞病30例(16%)，FSGS 20例(11%)。男性143例(67.5%)，中位年龄39岁。感染部位中肺部感染102例(54.55%)，皮肤软组织感染55例(29.41%)(表1)。NS合并感染患者多有低蛋白血症，CD4+T淋巴细胞计数(正常值范围377.7～924.9个/μl)及IgG(正常值范围7～16 g/L)均偏低(表1)。

表1　187例肾病综合征合并感染患者临床资料

ARDS：急性呼吸窘迫综合征；MODS：多器官功能障碍综合征

187例感染患者危重症感染53例(28.3%)，重症感染134例(71.7%)。危重症感染患者较重症感染患者，体温更高，心率更快，呼吸频率更快，平均动脉压更低，感染至入住ICU时间更长，连续性肾脏替代治疗(CRRT)使用率更高，预后更差(表2)。

表2　重症感染与危重症感染患者临床资料

AKI：急性肾损伤；CRRT：连续性肾脏替代治疗

免疫功能比较危重症感染主要发生在免疫抑制治疗2～4个月内(表3)。与重症感染相比，危重症感染患者在激素组(2 475 mgvs1 400 mg，P=0.009)及激素+免疫抑制剂组(2 700 mgvs2 100 mg，P=0.032)的感染前3个月激素累计剂量更高。危重症感染患者中位CD4+T淋巴细胞计数水平明显低于重症感染患者(表2)。根据CD4+T淋巴细胞计数水平分为<250个/μl、250～377.7个/μl、>377.7个/μl三组[7]。危重症感染在CD4+T淋巴细胞计数<250个/μl组的发生率明显高于>377.7个/μl组(表3)。Logistic回归分析显示CD4+T淋巴细胞计数<250个/μl(OR=29.451，P<0.001)和免疫抑制治疗2～4个月(OR=4.1，P=0.043)是NS合并危重症感染的独立危险因素。

表3　重症感染与危重症感染患者免疫功能的比较

a：≤2个月组与2～4个月组比较分析；b：2～4个月组与>4个月组比较分析；c：0～10 mg组与0 mg组比较分析；d：10～30 mg与0 mg组

比较分析；e：250～377.7个/μl组与>377.7个/μl组比较分析；f：<250个/μl组与>377.7个/μl组比较分析

感染病原学分析危重症感染患者临床诊断肺孢子菌肺炎18例(34%)、侵袭性曲霉病6例(11.3%)，另有24例(45.3%)微生物培养阳性，其中鲍曼不动杆菌6例(11.3%)。重症感染患者微生物培养阳性28例(20.9%)，其中结核分枝杆菌感染6例(4.5%)，多数病原体不明。

预后本研究中患者预后不良14例(7.49%),好转173例(92.51%)。预后不良患者的体温更高，平均动脉压更低，血常规中血小板计数更低、CD4+淋巴细胞计数水平更低，均差异明显(表4)。Logistic回归分析显示低平均动脉压(OR=1.160，P=0.031)和低血小板计数(OR=1.052，P=0.021)是NS合并感染预后不佳的独立危险因素。

表4　不同预后患者的临床资料比较

讨　　论

感染是NS患者常见并发症，报道大多集中在儿童NS合并感染方面[2-5]。大量蛋白尿会导致NS患儿免疫球蛋白及补体蛋白的丢失，进而导致各种感染风险增加[8-10]。成人NS合并感染的报道较少，近期仅有的一篇以主观症状及需静脉输液治疗定义为严重感染[6]。本研究严格定义了危重症感染，并侧重于免疫功能状态对危重症感染的影响，肺部感染最多见，且AKI发生率高，和儿童NS及狼疮性肾炎一致[11-13]。

糖皮质激素会导致机体的免疫功能受损，包括细胞免疫和体液免疫。在细胞免疫方面，胸腺中的CD4+、CD8+双阳性细胞对激素高度敏感，易受其影响引起凋亡。激素也会通过改变循环中T淋巴细胞的黏附分子影响其再分布至其他淋巴室，使循环中T淋巴细胞数目减少。但激素对静止的成熟T淋巴细胞影响较小，且激素引起的T淋巴细胞减少是一过性的[14-15]。有报道显示44%成人HIV患者经抗逆转录病毒治疗后12周左右新生CD4+T淋巴细胞增长[16]。肾移植后免疫抑制剂治疗2个月左右机会性感染发生率最高，且2个月左右的CD4+T淋巴细胞计数最低[17]。肺孢子菌肺炎平均在免疫抑制治疗2.4个月高发[18]。且感染的严重程度和CD4+T淋巴细胞计数水平相关[6-7]。狼疮性肾炎中观察到27%的患者在诊断后6个月发生感染，且67.5%的患者在感染前3个月使用激素治疗，但对感染发生与免疫抑制剂疗程之间的关系未做分析[13]。本研究发现免疫抑制剂治疗2～4个月是NS患者重症感染发生的高危时期，且CD4+T淋巴细胞计数<250个/μl是重症感染的独立危险因素。免疫抑制疗程和感染发生关系可能和T淋巴细胞，尤其是CD4+T淋巴细胞的数量和功能有关，但具体的机制需要进一步研究探讨。

激素对免疫功能的影响增加了机会性感染的风险[6,14,19]。且感染的发生与激素的剂量相关[1,14]，在多种自身免疫病中观察到激素剂量越大，感染风险越高[20-21]。本研究中危重症感染组患者感染前3个月激素累计剂量更多，平均每月病程激素负荷量更高。风湿免疫病中减少激素的用量及使用时间，重症感染的发病率下降[22]。危重症感染的病原体以肺孢子菌、曲霉、鲍曼不动等机会性感染为主，与之前报道相符。

肾移植后大量及多种免疫抑制剂的使用使受者感染高发，而预防性抗感染治疗及强化病毒学监测使巨细胞病毒、BK病毒、曲霉等机会性感染发生率下降[23-25]。因此，临床医师需要在随访过程中密切监测NS患者的免疫功能，尤其是淋巴细胞亚群，对于严重免疫缺陷者，可适当调整免疫抑制方案，必要时加用预防性抗感染治疗并加强病原学及炎症指标监测。

本研究是目前单中心样本量最大的有关NS合并感染的临床研究，但本研究属回顾性观察性研究，需要更完善的前瞻性对照性研究来验证其结果。

小结：肺部感染是NS患者最常见重症感染，AKI发生率高，且重症感染住院时间长，预后差。糖皮质激素大剂量使用CD4+淋巴细胞计数低下与危重症感染相关，免疫抑制剂使用3个月左右是重症感染发生高危时期，CD4+T淋巴细胞计数低下患者易发生危重症感染，而低血压和血小板计数下降则提示NS合并感染患者的预后不佳。因此在NS患者的随访过程中，需要密切监测患者的免疫功能状态，尤其是免疫抑制疗程3个月左右，做好预防感染的工作和诊治工作，以减少威胁生命重症感染的发生。

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