国际细胞治疗行业现状和发展趋势

曹 旺 刘永军

1 细胞治疗的背景

1.1 细胞治疗的概念细胞治疗是近年来迅速发展的生物治疗方式，其是从患者体内分离出免疫细胞再在体外进行培养、活化和扩增，最后再将培养得到的细胞返输入患者，进而改善受损机体的免疫功能，达到激活免疫系统的效果。目前，临床常用的几种体细胞免疫治疗包括自体树突状细胞疫苗（DC细胞）、自体细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK细胞）、自体树突状细胞刺激CIK细胞（DC-CIK细胞）、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T细胞）等，干细胞治疗方法也越来越被科学家所重视。

细胞免疫治疗毒副作用小，用途广泛，既可以在术后恢复期使用，也可以协同放疗和化疗一起进行，减少不良反应的发生，以实现治愈疾病、延长寿命的目的。

1.2 细胞治疗发展历史细胞治疗在不同时期经历了不同的发展阶段。

20世纪70年代，免疫学界第一次发现了淋巴细胞能够杀伤肿瘤细胞，细胞治疗行业由此开始[1]；20世纪90年代，医学家研究发现某些细胞因子可以诱导并激活淋巴细胞。

21世纪以来，细胞治疗行业迎来新的发展。2006年，日本医学家Yamanaka通过逆转录病毒利用Oct4、Sox2、c-Myc、Klf基因诱导小鼠成纤维细胞获得诱导多能干细胞[2]；2010年，美国食品药品监督管理局（FDA）首次批准 DC细胞免疫疗法药物sipuleucel-T进入市场；2011年，诺贝尔生理学或医学奖授予发现 DC细胞在获得性免疫中的特殊作用的科学家；2013年，Science杂志将肿瘤细胞免疫治疗列为10大科学进展之首；2014年，CAR-T治疗的相关产品获得美国FDA的“突破性药物”认定。

近年来，越来越多的临床研究和实验结果在各大杂志发表，彰显细胞治疗的卓越性和先进性，该疗法已成为国内外药企的研发热点。

1.3 细胞治疗文献回顾 诸多实验研究和临床试验都表明，细胞治疗对肿瘤、癌症等疾病的治疗有显著作用。体外活化、培养、增殖后的免疫细胞具有高效杀伤致病细胞的功能，能直接和疾病靶点作用，达到治疗的目的。

Schimidt.Wolf等[3]通过研究发现，将多种细胞因子和外周血淋巴细胞共同培养，外周淋巴细胞可以被诱导增殖为肿瘤杀伤细胞，可能有助于克服由耐药性引起的疾病。Davies.JO等[4]证明了自体自然杀伤细胞（NK细胞）免疫疗法的高潜力，未来可用于多种疾病如乳腺癌、结直肠癌、肾细胞癌等的治疗。MARINA M.等[5]研究了间充质干细胞（Mesenchymal stem cells,MSCs），发现MSCs可能分化为肾小管上皮细胞，恢复急性肾衰竭肾病。Tomás P.Griffin等[6]指出，利用间充质干细胞的固有再生功能可以用于治疗糖尿病肾病。

孙建军等[7]通过实验证实，间充质干细胞对造影剂肾病（CIN）有预防作用。吕晓霞等[8]采用自体骨髓间充质干细胞移植法来治疗膝骨关节炎，疗效显著、并发症发生率下降，该疗法可用于治疗早期膝骨关节炎患者。邵海艳等[2]回顾了诱导多能干细胞（Induced pluripotent stem cells,iPSCs）从发现到技术不断优化的过程，指出了iPSCs可以用于构建如神经系统、血液系统、呼吸系统、消化系统等的细胞疾病模型，进一步探讨了iPSCs在临床应用中存在的致肿瘤性和免疫原性两方面的挑战。

2 细胞治疗市场现状

2.1 全球细胞治疗市场现状世界卫生组织（WHO）统计数据表明，早在10年前全球确诊的肿瘤患者已经超过一千万人，约有七成的患者死于恶性肿瘤，癌症致死已成为全球各国人口减少的第一大原因，死亡占比约为21.6%。推断到2030年，癌症年死亡率将达到1180万人[9]。

肿瘤治疗领域的市场广大。数据显示，2008年世界肿瘤治疗市场约483亿美元，较2004年市场量复合增长率达 19%。世界生物技术产业的市场收入约以一年一番的趋势上涨，上涨率更是高出世界经济增长率的水平。图1为近年生物治疗市场发展趋势，其数据来源于深圳市笃道投资有限公司2010年癌症用药市场研究以及吕振宇《肿瘤生物治疗企业营销策略研究》一文整理[10]。

图1 生物治疗市场发展趋势

各国政策逐步放开、细胞治疗相关的监管指导意见相继出台、生物技术公司的前期基础科研结果和临床试验数据的积累等都为行业的发展打下良好的基础，世界各国的生物制药巨头如诺华、辉瑞、凯德等公司都在肿瘤细胞治疗领域注入大量的人力、物力、财力[1]。欧美等西方发达国家生物技术和细胞治疗研究起步较早，其技术进展也相对领先，在该行业已有相对优势，位于行业顶端。

2.2 发达国家细胞治疗代表性公司状况发达国家对细胞治疗的研究一直处于领先地位，这些国家有关细胞治疗方面的实验研究、临床试验数据都给全球细胞治疗手段提供了参考的基础和验证。在高速发展的科学技术支撑下，发达国家细胞治疗行业发展迅速，出现多家代表性公司。

2.2.1 诺华公司诺华CTL019是诺华公司于2014年研发出来的，作用于复发性/难治性急性淋巴细胞白血病，其治疗效果获得美国FDA突破性疗法认证。目前，CTL019已完成临床Ⅱ期试验，在试验中取得了极高的完全应答率，59个样本中有55个完全应答，比率约为93%。诺华公司表示最早有望于2017年下半年提交弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）适应证的上市申请[11]。

2.2.2 朱诺公司朱诺公司的 JCAR015也获得了FDA突破疗法认证，但是在2016年年底，朱诺公司因临床试验致人死亡的原因，继2015年7月FDA叫停试验后再次紧急叫停了其处于Ⅱ期临床阶段的CAR-T免疫治疗方法JCAR015。但朱诺公司表示，除JCAR015之外的针对B细胞特异性抗原CD19的候选产品如JCAR014、JCR017等不会受到影响[12]。进一步的研究表明，JCAR017的神经毒性更小，很有可能成为朱诺公司的下一个研究重点。

2.2.3 凯德药业凯德公司研发的治疗非霍奇金淋巴瘤的细胞KTE-C19在2016年9月完成了Ⅱ期临床试验[11]，得出的数据足以通过FDA的审批，凯德公司也计划在2017年对KTE-C19产品进行商业推广、正式上市。

此外，辉瑞、默克、葛兰素史克、强生等也分别开始和生物公司签订授权合作协议，进入细胞治疗研究领域。2014年6月，辉瑞和法国Cellectis公司签署了29亿美元的合作协议；2015年，默克雪兰诺和Intrexon公司签订9.41亿美元的合作协议；2016年，葛兰素史克也继续加码，增加和Adaptimmune的细胞疗法合作的资金投入；拜尔和Versant Future投资公司为BlueRock Therapeutics投资2.25亿美元进行干细胞治疗研究[13]。

2.3 我国细胞治疗市场现状中国作为世界人口大国，医药市场已位列世界第五[4]，有关专家测算，未来几年中国医药产业将持续稳定增长。2014年的《世界癌症报告》调查显示，中国每年新发肿瘤病例约350万人[1]，我国的肿瘤细胞免疫治疗行业市场潜力巨大。

自细胞治疗项目在国内开展以来，国家制定相关政策扶植、医疗机构和肿瘤生物治疗企业加大技术投入，逐渐推动了国内肿瘤细胞治疗市场的发展：治疗理念被认识，治疗技术被认可，治疗水平在提高，治疗实验在地方医院逐步开展。针对细胞治疗行业内形成的百花齐放的局面，国家也出台了多项政策进行管理，《允许临床应用的第三类医疗技术目录的通知》《国家卫生计生委关于取消第三类医疗技术临床应用准入审批有关工作的通知》《干细胞临床试验研究管理办法（试行）》等政策相继出台[14]，与时俱进，帮助健全细胞治疗行业的发展。

3 我国细胞生物治疗行业分析

维基百科[15]定义行业（Industry）“Industry is an area of economic production”，即行业是经济生产的一个领域。行业一般指经济活动中生产相同或相似产品、提供相同或相似服务的企业的集合，这些企业在社会大环境下相互竞争、相互制约，又反过来影响行业的发展。由此可见，任何行业都不能脱离社会环境存在，环境对行业的影响至关重要，所以要分析一个行业的现状并进一步预测发展趋势，就必须要分析该行业所处的外部环境。

本文目的是探究细胞治疗行业的发展趋势，故选用 PEST模型和波特五力模型来分别分析我国细胞治疗行业所处的宏观环境和行业环境。

3.1 宏观环境分析——PEST模型

3.1.1 政治法律环境分析医疗卫生事业关系人民的健康，医疗健康产业的相关政策也就尤为重要。为了加强对细胞生物治疗相关方面的管理，切实提高生物免疫治疗的水平和质量，保障医疗的安全可靠性，国家卫生管理部门在2009年制定了《医疗技术临床应用管理办法》，明确将肿瘤生物治疗列入第三类医疗技术[4]；在2015年《国家卫生计生委关于取消第三类医疗技术临床应用准入审批有关工作的通知》中再度降低进入细胞治疗行业的要求，诸多生物技术公司抓住机遇发展。但是就目前来看，我国暂时还没有出台相关技术标准，相关环节管理监控体系也暂未成形，对开展细胞生物治疗的研发企业和医院没有严格的准入制度，在实验室的管理控制方面也存在不足，对肿瘤生物免疫治疗的费用也没有统一的指导意见。

3.1.2 经济环境分析在过去的十年里，我国财政政策积极，货币政策稳健，同时政府部门也进行宏观调控措施，双管齐下，保证了国民经济平稳、迅速增长。数据调查显示，我国是世界上经济增速最快的国家之一，人民收入也日益增长，人民综合素质和生活水平不断提高，人们越来越认识到健康的重要性，这都进一步促使我国医疗市场迅速发展。

3.1.3 社会环境分析近年来，教育普及度和教育水平不断提高，高等教育覆盖面扩大，信息技术的不断进步和互联网的全面覆盖也带来了新时期的信息革命，与十几年前的人相比，当代人对新鲜事物的接受能力有显著提高。加之细胞生物免疫治疗不断发展，很多医院、医药企业都开始进行相关方面的研究，临床报告和学术论文也有大量发表，医疗从业人员和患者都逐渐认可和接受了这一新型治疗方式。

3.1.4 技术环境分析我国细胞治疗的研究起步较晚，科研能力还需要加强，当前中国生物科技公司遍地开花，大量资源投入了研发领域。但是，这些肿瘤生物治疗企业的技术水平参差不齐，难以判定其研究的价值性，政府也尚未出台对这些生物科技公司技术层面的强制规定。

3.2 行业环境分析——波特五力模型

3.2.1 行业现存的竞争情况分析发达国家在细胞治疗上的研究一直处于领先地位，其行业发展也较为成熟。在最近的十年里，我国的细胞治疗行业在国家、生物技术研究中心的共同努力下也开始起步和发展，生物技术公司正在兴起，如冠昊生物、珠海和佳、中源协和等。

集中程度、产品差异化、成本情况和规模经济等要素决定了行业内已有企业之间的竞争。对于我国来说，目前国际上著名的细胞治疗研究公司大多都没有在中国成立合资或独资机构，所以给国内本土的生物科技技术公司提供了一个比较良性的国内竞争环境，这是一个很好的发展机遇。但是，由于细胞治疗相关研究起源于国外，高端细胞研发和细胞产成品主要由外资品牌占领，国内品牌劣势明显，这也给国内生物科技技术公司的发展带来了新的挑战。

3.2.2 替代产品或服务的威胁细胞治疗这一治疗手段还没有完全普及，传统治疗方法依旧为大多数群众所接受。在抗癌领域中，药物治疗占有很大的比重，但药物研发周期长且技术提高的难度愈来愈大，再加上全球很多制药巨头纷纷与新兴生物技术公司签订高额合作协议，投入细胞治疗研发领域，所以药物治疗领域比较稳定，药物替代品在短期内不会有大幅增长来替代细胞治疗。

3.2.3 潜在进入者的威胁细胞治疗这一行业具有起点高、技术要求高的特点，所以经济规模、资本要求、技术水平就成为限制新进入者的障碍。当今肿瘤细胞治疗行业有很大的发展空间和潜力无限的市场，因此越来越多的医药公司开始向该领域迈进。从行业发展史来看，国外的资金实力雄厚、名声高的医药公司已经开始进入该领域；在我国也出现了不少生物技术公司，但其发展前景还值得考量。

3.2.4 供方的议价能力供应方希望能占有更大的市场份额，在这时很有可能会进行价格竞争来干扰正常市场秩序[1]。在细胞治疗领域，资金成本、人才成本、技术成本都非常高，所以价格战这一营销手段在很长的一段时间不会生效；同时该行业属于高技术行业，与其说是生物技术公司具有议价能力不如说是掌握技术的人才具有议价能力。

3.2.5 客户分析细胞治疗在现实中的应用涉及癌症患者、医疗机构、生物技术公司等，由于患者在医疗机构接受治疗，所以可以认为细胞生物治疗方法的直接买方是医疗单位，比如各大三甲医院等[9]。

当前，覆盖面广阔的医疗学术会议、权威化专业化的生物学技术相关杂志以及各类学术推广人员都在向医院、向患者传递新兴的产品知识；医院方面也开始培养、引进相关方面的专业化高端人才，以提高自身对产品信息的了解。如果客户对于信息的了解程度很高，那同样就可以拥有较高的议价能力。

3.3 我国细胞生物治疗行业存在问题2016年“魏则西事件”再次把众人的目光聚焦到细胞生物治疗，细胞治疗行业乃至整个生物治疗行业都因此受到影响。尽管没有直接的证据将此次事件定性为“细胞免疫疗法”的错误[16]，但是细胞治疗这一话题被摆到了一个更广大的平台上予以讨论，进而暴露出我国在“细胞治疗”行业上的一些发展问题。

3.3.1 政府监管力度不够细胞治疗作为一种新的治疗手段在中国的发展时间并不长，因此我国对该治疗方法的相关立法文件还不完善，细胞治疗行业内仍然存在法规所监管不到的“灰色地带”[16]。在美国，细胞生物疗法要想真正进入市场，需要通过FDA的审批，其要求和新药上市一样严格[17]。我国在2009年《医疗技术临床应用管理办法》文件中将肿瘤生物治疗归入第三类医疗技术，又在随后颁布的《关于取消非行政许可审批事项的决定》的文件中取消了对第三类医疗技术临床应用准入审批的程序，而只强调强化事中事后监管。这一举措使更多的压力聚集到了监管部门，使其更加难以全面地应对；同时相关规定文件也没有上升到立法的高度，对细胞治疗行业的约束力不强。

3.3.2 企业科研水平不足肿瘤细胞免疫治疗的研究需要投入大量的科研，需要配备顶尖的设备，细胞培养的要求也相当高，例如恒温环境、密闭空间、抗原引入方法等。我国细胞治疗起步较晚，存在着引进落后技术的问题。据报道，国内的细胞免疫治疗大多还处在“非特异性细胞免疫”阶段，而西方发达国家的相关研究已转移到“单克隆抗体”和“特异性细胞免疫”阶段。这一技术落后问题严重影响了我国细胞治疗行业的快速发展。

3.3.3 技术平台存在局限目前我国的细胞治疗运作方式有两种类型，一是医院单独开展，医院自行负责包括患者细胞标本的采集、细胞加工等全程工作[16]；另一种是和第三方生物技术公司合作，采集样本后运输到合作的第三方生物技术公司，利用生物公司的实验中心进行处理后再送回到医院。前者对于医院的要求很高，所以少有医院能独立进行；后者使用较多，但生物技术公司的资本、技术等不尽相同，细胞产品质量也良莠不齐，无法保障患者接受治疗的疗效。

3.3.4 大众认知存在盲点在我国，细胞生物治疗还是一个新鲜的事物，很多人对其不是很了解，相比较于药物治疗、手术治疗、放化疗这类见效快、使用时间很长的治疗方法来说，细胞治疗见效慢的特点会使人们对该种治疗方法的有效性存在质疑。另一方面网络信息真假难辨，有大量虚假不实信息的存在，不少骗子趁此机会造假敛财，加重了群众对细胞治疗的误解。在这种循环下，大众认知的盲点也使得细胞治疗在我国进一步推进的难度变大。

4 细胞生物治疗行业发展趋势预测

4.1 政策规范趋势分析按照行业发展规律来看，各国将更大力度加强对细胞治疗的管理。第一，从设立生物技术公司的成立门槛入手，制定行业准入政策，限制没有科研能力、资金支持的企业随大流进入市场，影响市场正常运作。第二，对细胞治疗产品的审批加强监管，制定相应的规范政策，从源头把关，要求相关企业提供实验数据来证明其产品的市场需求性和安全有效性。第三，对整个生产流程进行监管，制定细胞治疗产品生产质量管理规范，确保生产的环境等符合指标，杜绝生产性污染。第四，对产成品进行监管，制定市场管理条例，追踪细胞治疗的有效性。

4.2 技术发展趋势分析特异性免疫细胞治疗方法将代替非特异性治疗成为肿瘤细胞治疗的研究热点[1]，对诱导多能干细胞的研究力度也将加大。从全球范围的细胞治疗行业来看，运用CAR-T治疗也依旧存在着一些问题。体外活化增殖的免疫细胞带有基因载体转化T细胞，T细胞的存在很有可能给CAR-T疗法带来后续后遗症的问题，所以如何在杀死癌细胞之后减少基因载体转化 T细胞是要继续研究的领域。此外，关键靶点能否更加精确，是否存在其他的作用靶点，治疗细胞如何快速准确定位到靶点细胞，这些问题相信也会在未来技术不断进步的基础上得到相关研究和验证，进一步发展细胞治疗行业。

4.3 市场发展趋势分析一方面，经济的发展、政策的出台、行业的规范、生物技术的发展和人类对其认知的加深，这些因素都会使得细胞治疗市场在医疗领域有着稳健而快速的发展；另一方面，随着人类对健康的期待不断增强，提高生存率和生活质量成为主流。高收入预估会带来更大的竞争：新兴生物科技公司会继续进入市场，切割市场，在政策的调控下，这些竞争企业也会越来越规范化，进而使得细胞治疗行业步入正轨，良性发展。总之，细胞治疗行业的市场前景广阔，并且将保持长期上升的发展态势。

5 细胞生物治疗行业发展建议

5.1 建立规范标准，明确监管职责生物科技产业要想健康发展，行之有效的法案约束必不可少。国家政策如果不能与行业发展一同前进，那么很多临床研究难以合理化、系统化地进行。针对我国目前在细胞治疗方面的规范不够完善、监管体制不够健全的现状，首要就是要加强立法和行政监管[18-19]。规范化的标准有利于提高我国细胞治疗行业的民众信任度，责任明确的监管分工可以减少空白监管区、消除重复监管区。

5.2 进行国际交流，加强国际合作西方国家如美国、英国、日本、法国等在生物治疗领域位于世界领先水平[20]。经济全球化以来，中国不可避免地与世界接轨，因此要利用好这个机会，开展行业尖端技术交流会议，引进最新的技术和专业化人才，不断学习和创新，使我国的细胞免疫治疗行业更加先进、更加国际化。

5.3 加大研发投入，鼓励创新教育国际间的交流合作可以打开新思路，但同时也需要提高自身的创新能力和技术水平。在当今世界，科学技术是第一生产力，科技需要不断创新，创新需要人才，所以归根到底还是需要培养更多的人才。因此，政府更需要投入大量的课题资金，鼓励创新研发，来培养一批专业能力强、思维方式活的人才，构建一个良好的高等教育体系，培养生物技术人才，为我国的细胞生物技术行业的发展做出保障。

5.4 重视患者教育，推广正确信息重视并加强患者教育可以使民众了解细胞治疗这一新的治疗方法，了解其作用原理和治疗疗效，逐步接受细胞治疗。互联网信息高度发达的现在，信息传播的速度比20年前翻了好几倍，政府可以利用互联网平台推广正确信息，同时也要加强网络信息的监管，对虚假信息进行处理，营造一个良好有序的信息获取平台，让群众最大化地了解、熟悉、接受细胞治疗这一新的治疗手段。

[1]陈艳萍,何凌冰,唐超.肿瘤细胞免疫治疗行业发展概况[J].云南大学学报(自然科学版),2016,38(S1)∶130-136.

[2]邵海艳,刘洋,李羽薇,等.应用诱导多能干细胞治疗的进展与挑战[J].现代生物医学进展,2015,15(22)∶4388-4390.

[3]Schmidt-Wolf IG,Lefterova P,Johnston V,et al.Sensitivity of multidrug-resistant tumor cell lines to immunologic effector cells[J].Cell Immmlol,1996,169(1)∶85-90.

[4]Davies JOJ,Stringaris K,Barrett AJ,et al.Opportunities and limitations of natural killer cells as adoptive therapy for malignant disease[J].Cytotherapy,2014,16(11)∶1453-1466.

[5]Morigi M,Imberti B,Zoja C,et al.Mesenchymal stem cells are renotropic,helping to repair the kidney and improve function in acute renal failure[J].J Am Soc Nephrol,2004,15(7)∶1794-1804.

[6]Griffin TP,Martin WP,Islam N,et al.The Promise of Mesenchymal Stem Cell Therapy for Diabetic Kidney Disease[J].Curr Diab Rep,2016,16(5)∶42.

[7]孙建军,叶巽,潘国兵,等.间充质干细胞治疗造影剂肾病的作用及机制研究[J].中南药学,2014,12(10)∶962-965.

[8]吕晓霞,黄诚,尹至,等.自体骨髓间充质干细胞移植对膝骨性关节炎的疗效观察[J].中华细胞与干细胞杂志(电子版),2015,5(2)∶96-100.

[9]丁洋,刘永军.肿瘤DC-CIK细胞生物治疗产业的国际市场现状及发展趋势探讨[J].中国药物评价,2015,32(2)∶122-125.

[10]吕振宇.肿瘤生物治疗企业营销策略研究——以博泰生物公司为例[D].北京∶北京交通大学,2012.

[11]刘永军,于雪蕾,张军华.CAR-T治疗恶性肿瘤的研究进展及趋势分析[J].免疫学杂志,2016,32(11)∶992-996.

[12]贾红辉.免疫疗法再致死Juno宣布暂停CAR-T疗法JCAR015[EB/OL].21世纪经济报道.http∶//news.21so.com/2016/qqb21news_1124/43745.html.

[13]Phil Taylor.Bayer helps bankroll new stem cell company BlueRock[EB/OL].2016,12.

[14]车晓.我国干细胞行业政策重要时间节点[N].黑龙江日报,2016,7.

[15]Industry-Wikipedia[EB/OL].https∶//en.wikipedia.org/wiki/Industry

[16]杜道琛.从“魏则西事件”看“细胞免疫疗法”行业发展状况[J].中国市场,2016(32)∶280-281.

[17]姜天娇,孙金海.国外干细胞产品监管现状及对我国的启示[J].中国社会医学杂志,2016,33(2)∶117-120.

[18]谢俊祥.干细胞治疗存在的主要问题及建议[J].中国医药生物技术,2013,8(6)∶470-471.

[19]吴祖泽.对规范细胞治疗临床研究和应用的建议[J].中国实用内科杂志,2011,31(11)∶821-823.

[20]Kellathur SN,Lou HX.Cell and tissue therapy regulation∶worldwide status and harmonization[J].Biologicals,2012,40(3)∶222-224.