美国应对抗生素耐药性问题的国家治理战略及对我国的启示

朱留宝 林少武 刘跃华

1 背景

自1928年英国科学家弗莱明发现青霉素以来，经过一个多世纪的发展，科学家已经发现了逾万种抗生素。抗生素能有效治愈各类感染性疾病，显著降低其发病率和病死率。然而，随着抗生素广泛使用，对抗生素耐药的病原微生物不断增加，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）以及最新发现的携带NDM-1基因的大肠杆菌和肺炎克雷伯菌（NDM-1）等超级细菌相继出现。这些耐药菌的出现导致很多感染性疾病的治疗药物选择日益有限且愈加昂贵，严重者甚至无药可用，患者的医疗风险及医疗成本均会增加、消耗更多医疗资源。

2005年，仅美国就发生94 360例侵袭性MRSA感染，其中病死18 650例，超过艾滋病致死病例数[1]。2013年美国疾病控制与预防中心预计，美国每年至少有200万人感染耐药菌、2.3万人病死[2]。2016年4月，美国国家军事医学中心报告称发现首例对所有已知抗生素有抵抗力的“超级细菌”感染病例[3]。抗生素耐药性（Antimicrobial Resistance, AMR）已严重威胁全球公共健康与经济稳定，是最紧迫的全球性公共卫生问题之一，实施抗生素耐药性治理迫在眉睫。

2 美国抗击AMR行动的发展历程

90年代中期，世界卫生组织（WHO）呼吁全球关注AMR问题。面对如此严峻的抗生素耐药菌的威胁，美国也开始开展反对抗生素滥用的运动，逐步建立严格的抗生素使用监管体系，并出台新型抗生素研发激励系列政策。

1996年，美国农业部和疾病控制中心合作成立了国家抗微生物药耐药监测系统（NARMS），主要职责为监测抗生素对人畜肠道细菌的敏感性，并提供 NARMS年度总结报告并定期向公众报告监测结果，为其他AMR研究交流提供了平台[4]。

1997年，美国食品药品监督管理局（FDA）发布《抗生素使用指南》规定可以使用抗生素的疾病种类、医师如何指导患者用药等。

2002年，美国国际开发署的合理用药管理部门根据 WHO国际合理用药指标制定了医院抗菌药物使用规范，包括使用率、数量、种类、费用、时间等，为医院管理者评估和改进医院抗菌药物使用提供了理论基础[5]。同年，FDA详细规定了抗生素使用剂量、频率等，针对过敏性体质等特殊体质和药物不良反应颁布了用药规范。

2007年，FDA发布《抗感染药物临床试验指导原则》。

2012年，FDA颁布安全创新法案（Food and Drug Administration Safety and Innovation Act, FDASIA），为励研发合格传染病产品（QIDP），规定用以治疗严重甚至危及生命的感染性疾病的抗菌或抗真菌药品，需要在收到申请后的 60 d内确定是否授予其QIDP资格，QIDP享有5年市场独占权，并可获取优先审评和快径通道认证资格。

2013年美国疾病预防控制中心（Centers for Disease Control and Prevention, CDC）发布报告指出美国正面临AMR威胁，并在接下来的几年中奥巴马政府出台了一系列举措以进行AMR综合治理。2015年3月27日白宫发布《遏制耐药菌国家行动计划》，要求所有急诊医院在 2020年前建立防潜保护系统（Antibiotic stewardship programs, ASPs），参与国家医疗保险和医疗补助服务中心（Centers for Medicare and Medicaid Service, CMS）的医院必须根据美国疾病预防控制中心颁布的《医院抗生素管理规划核心要素》制定实施方案[6]。同时建议将抗生素管理行动推广至门诊手术中心、透析中心、养老院及其他长期护理、急救和门诊部门，以大幅度削减抗生素不合理使用，应对“紧迫而严重的”的AMR威胁。2015年5月19日，FDA提出法令，要求兽药企业提供用于牛、猪、鸡和火鸡等食用动物的抗菌药物销售数据，以确保重要医用抗菌药物合理应用[7]。见图1。

图1 美国及部分国际组织应对AMR行动

3 美国抗击AMR行动的具体措施（表1）

表1 奥巴马政府关于抗击AMR国家行动的重要事件历程

3.1 设立特别小组 设立特别小组以应对日益严重的耐药细菌威胁，由美国卫生与公众服务部部长、农业部部长和国防部部长共同负责。美国国务院、司法部、退伍军人事务署、国土安全部、环境保护署、国际开发署、行政管理和预算局、国内政策委员会、国家安全委员会、科技政策办公室、国家科学基金会等部门作为联系主席参与制定“抗击耐药细菌5年国家行动计划”。

特别小组的工作基本原则是法案可与相应法律合作，但法案不得影响相关人士或机构的行政权力，也不得为任何人士或机构提供便利与权力。基于上述基本原则，特别行动小组的主要工作内容包括：①监测耐药菌；②预见耐药菌的危害和爆发，开展包括组织活动、进行报告、推荐特别小组实施作业等措施，特别情况下抵御耐药菌疫情是保卫国家安全的首要任务；③耐药菌特别行动小组将与各部门展开合作；④成立耐药菌治理总统顾问委员会；⑤加强抗生素使用管控；⑥加强国家耐药菌监测；⑦预防并快速回应疫情暴发；⑧推广新型抗生素和诊疗方式；⑨加强国际合作。

3.2 里程碑式目标管理 美国“抗击耐药细菌5年国家行动计划”涉及 5个方面，采用里程碑式目标管理方式。根据计划涉及的5个方面制定了5个长期目标、23个中期目标、最后细分成短期目标，针对每一个短期目标进行里程碑管理，分别设定1年、3年和5年需要实现的内容，进行追踪管理以促进目标实现。

美国“抗击耐药细菌5年国家行动计划”的5个长期目标分别是：①减缓耐抗生素“超级细菌”的出现速度，预防耐药菌感染的蔓延。具体目标为到2020年不合理使用抗生素门诊患者的数量减少一半，不合理使用抗生素的住院患者数量减少 20%；全美50个州均设立州一级项目，监控当地重要的多重耐药生物；杜绝将重要的医用抗生素用作家禽、家畜的生长促进剂等。②加强“超级细菌”全国性检测，向全国医院和医师提供AMR实时数据。③加速研发并使用鉴定新型耐药菌表征的诊断工具；开发更好的“超级细菌”诊断工具。④加速新型抗生素、疫苗和其他疗法的基础及应用研发。⑤加强有关国际合作，包括建立动物抗生素使用的全球数据库、帮助中低收入国家应对AMR危机等。

3.3 建立全国性监测网络 为了探究 AMR机制、明确其威胁程度和发现耐药的时间趋势，美国早在1996年完成了NARMS的建设。

该系统是在FDA的兽药中心（FDA/CVM）、美国农业部（USDA）和CDC合作下成立的。起初以监测10余种抗微生物药物对人、畜肠道细菌的敏感性为任务，随着治理的推进，监测的种类和数量也有所增多。NARMS项目包括两部分：人类组和畜类组。人类组样品由国家17个州及地方卫生部门提供，由亚特兰大州乔治亚的国家传染中心（NCID）、CDC进行检验。畜类肠道分离株的敏感性则由 USDA、农业研究服务社（ARS）和乔治亚的Russell研究中心进行样本检验。相关工作以总结报告的形式提交NARMS，同时定期召开会议，报告检测结果[8]。

为了给指定场所有力的 AMR治理措施提供量化依据，同时监控并减少非必要抗生素的广泛使用，美国疾病预防与控制中心基于“国家医疗安全网络（National Healthcare Safety Network, NHSN）”建立全美医院住院患者抗生素使用与管制模型，形成全国性的监测网络。NHSN主要从电子病历管理系统（electronic Medical Administration Record, eMAR）和条形码医疗管理系统（barcode medical administration,BCMA）实时抓取的患者数据，以各医院的治疗时间占所有医院总治疗时间的比重为依据进行数据的筛选汇总。基于NHSN的数据，CDC主要通过持续基于指定场的永续数据推导测量结果、间歇性从代表性医院获取抽样评估结果、利用抗生素销售追踪专用系统进行专业研究这三种方式监测并报告住院患者的抗生素使用情况，用来开展全美现抗生素使用率调查、收集患者的抗生素使用量等数据，为改善AMR提供依据。

3.4 各部门职责

3.4.1 卫生福利部 2016年底，美国卫生福利部应审查现有的法规，并酌情提出新的法规或行动，要求医院或其他住院医疗服务机构坚定地实施抗生素管理项目，例如经CDC认定的等。卫生福利部还应鼓励门诊手术中心、透析中心等医疗服务机构实施抗生素管理项目。

3.4.2 特别行动小组 特别行动小组应酌情在其他医疗服务机构定义、颁布和实施抗生素管理项目，包括门诊、急诊、行政区域，以及疗养院、药房、教养所等长期照护机构，并利用国家医疗安全监控网络系统监测抗生素的改善。

3.4.3 国防部和退役军人事务部 2016年底，美国国防部和退役军人事务部应审查现有法规，并酌情提出新法规或行动，要求其下属医院或其他长期照护机构坚定地实施抗生素管理项目。国防部和退役军人事务部还应鼓励门诊手术中心、门诊等医疗服务机构实施抗生素管理项目。

3.4.4 食品药品监督管理局、农业部与环保部 FDA应与USDA合作，消除食用动物使用以促生长目的的高级别抗生素。FDA、USDA与环保部应加强在食用动物抗生素使用监测与抵制模式、物种间遗传病及研发成果等共同领域的合作。

3.4.5 国防部、退役军人事务部及卫生福利部 国防部、退役军人事务部及卫生福利部应审查下游法规并酌情提出新法规或行动方案，标准化其下属医疗服务机构间的AMR数据的收集与共享机制。

4 对中国的启示

4.1 成立专案小组 面对 AMR问题，美国通过一系列尝试包括管理机构、检测系统的建立以及政策、行动计划的开展，逐步建立起一套较为完备的监控体系。这给同样面临抗生素耐药细菌威胁的中国提供了应对AMR问题的宝贵经验，相关管理部门应借鉴美国先进的实施方案和措施，结合本国实际情况开展遏制AMR行动。

抗生素从研发、生产、流通、使用到监测的各个环节涉及多个行政管理部门，为有效进行AMR治理需要集结多个部门的力量，统一思想、共同行动。为协调各部门行动、畅通多部门协作沟通机制，避免协作过程中出现的责任推诿、分工不清等现象，建立AMR综合治理专案小组，作为统筹机构来推动遏制细菌耐药国家行动计划的实施。

4.2 进行分层目标管理 借鉴《美国抗击耐药细菌国家行动计划》中的里程碑式管理方式，分解我国国家行动计划的工作目标、细化各项耐药菌治理措施、明确各年份达成的治理成效，有计划、有对照、有追踪、有调整、有改进地逐布分层推进我国的AMR治理的国家行动计划。

4.3 建立医疗卫生数据共享监测机制 完善抗生素使用监测管理体系是基于医疗大数据的共享机制，我国现阶段各医疗卫生机构的数据孤岛现象是阻碍抗生素使用监测网络进一步深化治理的重要障碍。为进一步完善我国抗生素使用监测网络，需打破数据孤岛壁垒，统一数据录入统计口径以确保监测数据的真实可用，实现人、畜、农抗生素使用情况全面实时动态监测。