针灸结合中药治疗胃食管反流病的系统评价和Meta分析*

李光耀，吴旭晗，廖俊茗，葛 恒，李 敏

（广州中医药大学针灸康复临床医学院，广州 510000）

胃食管反流病（GERD）主要是由于胃、十二指肠内容物反流入食管引起食管及食管外的疾病，主要临床表现是反酸、烧心、胸骨后疼痛等症状。根据其在内镜下表现，GERD可分非糜烂性反流病（NERD）、反流性食管炎（RE）及 Barrett食管（BE）[1]。GERD 可归属于中医“反胃”、“噎膈”、“吞酸”、“呃逆”等疾病范畴，其病位在胃，与肝、胆、脾关系较为密切，主要病机是肝胆之火犯胃以及脾胃升降的失调，进而影响到胃气的受纳。而西医学则认为GERD发病机制主要是食管下括约肌过度松弛和胆汁、胃酸反流至食管[2]，目前国际上公认的治疗方案主要是质子泵抑制剂（PPI）联合促胃动力药[3]，西药对症治疗虽然可以迅速缓解多数患者不适症状，但仍然有相当一部分患者的治疗效果尚不满意，存在停药后复发率高和抑酸剂频繁使用而致不良反应多等弊端[4-5]。中医学在辨证论治的基础上，采用内服中药及针灸等外治法治疗此病，具有简便、经济、毒副作用少、复发率低等特点，但目前尚缺乏针灸结合中药治疗GERD有效性或复发率的系统评价及Meta分析。笔者将既往符合纳入标准的文献进行Meta分析，为临床合理有效地治疗此病提供客观依据。

1 资料与方法

1.1 文章的纳入标准和排除标准

1.1.1 纳入标准 纳入的文献应符合如下要求：1）研究类型：所有针灸结合中药治疗GERD的临床随机对照或半随机对照试验，无论是否使用盲法、分配隐藏方案、随机方法不限，文献全文为中文和英文，发表时间为建库至2017年10月。2）干预措施：试验组采用针灸（包括传统针刺、电针、温针、指针、腹针等）结合中药方剂（具体方剂不限），对照组采用单纯西药治疗。3）患者的年龄、性别、种族来源不限。具有GERD的明确诊断。4）结局指标：主要指标：①总有效率：以烧心、反酸、胸骨后疼痛等症状的改善程度、胃镜分级等指标计算出的总有效率；②复发率：通过随访1～6个月记录的复发率。次要指标：①症状积分：包括具体的烧心、反酸、胸骨后疼痛、返食等具体症状的评价指标；②胃动素：治疗后血浆胃动素的改变。

1.1.2 排除标准 将以下文献排除：1）非GERD病例的文献。2）关于继发性胃食管反流病的文献。3）会议论文、毕业论文。4）综述、个案报道、动物实验、理论研究。5）重复报道的文献6）以西药或其他疗法为主要研究方向的文献。7）疗效评价指标不符合本研究纳入标准的文献。8）干预措施不符合本研究纳入标准的文献：如单纯针灸治疗或单纯中药治疗GERD。

1.2 研究方法

1.2.1 检索策略及文献筛选 1）文献的检索：2名研究者独立检索在线中文及英文数据库，包括中国知网（CNKI）、维普（VIP）、万方（WANFANG）、PubMed、Cochrane Library、应用扩展的主题词（MeSH）检索。检索时间均从建库至2017年10月。检索词为：中文检索词：“胃食管反流病”或“非糜烂性反流病”或“反流性食管炎”或“Barrett食管”和“针灸”或“针刺”或“火针”或“温针”或“电针”或“灸”或“拔罐”。英 文 检 索 词 ：“gastroesophageal reflux disease”OR“nonerosive reflux disease”“reflux esoPhagitis”OR“barrett’s esophagus”OR“GERD”and“acupuncture”OR“moxibustion”OR“electroacupuncture”“needle”OR“fireneedle”OR “temperatureneedle”OR“warm needle”。其中“针灸”“acupuncture”（搜索所有针灸疗法）和“胃食管反流病”“gastroesophageal reflux disease”采用模糊搜索，剩余检索词采取精确搜索。

2）①文献初次筛选：将所有检索所得的文献，剔除重复文献后，由2位研究者通过阅读文献标题、摘要等，筛除明显不符合本研究的文献，如会议记录、学位论文、综述、动物实验、继发性食管反流病等；②文献第2次筛选：大致阅览剩余文献全文，筛除不合格的文献：如病例个案报告、理论探讨、干预措施不符合等；③文献第3次筛选：仔细阅读剩余文献，进一步筛除不合格文献：如普通对照研究、无对照组、无随机分组、结局指标不符合、数据雷同等。对于不能确定是否可以纳入本研究的文献，通过2位研究者讨论方式决定，若意见不统一，则请第三方专家评定，最终将符合的临床随机对照试验（RCT）或半随机临床试验（CCT）纳入本研究。

1.2.2 质量评价 文献质量评价使用“Cochrane”推荐使用的偏倚风险评估工具对全部纳入的文献质量及偏倚风险进行评估，所评估内容：1）随机分配方法（sequence generation）；2）分配方案隐藏（allocation concealment）；3） 盲法（blinding of participants，personnel and outcome assessors）；4）结果数据的完整性（incomplete outcome data）；5）选择性报告研究结果（selective outcome reporting）；6）其他偏倚来源（othersources of bias）。对纳入文献按以上6点进行评价，每项内容评价结果分为低风险（low risk of bias）、不清楚（unclear risk of bias）和高风险（high risk of bias）3个级别，最终以偏倚风险图表示。

1.3 统计学方法

1.3.1 数据提取 由2位研究者独立完成文献数据提取，填写由研究者统一制定的数据表格。表格主要项目包括以下内容：作者姓名、文献发表时间、随机分配方法及盲法、基线水平、试验例数、试验组与对照组的治疗方法、疗程、结局指标、不良反应发生例数等，结局指标数据使用Excel表格记录。

1.3.2 数据统计分析方法 使用国际Cochrane协作网提供的专用软件RevMan 5.3统计软件进行Meta分析。首先采用卡方检验进行异质性检验，当P≥0.10且I2＜50%时，说明各研究结果间同质性较好，采用固定效应模型（FEM）进行Meta分析，当P＜0.10和（或）I2＞50%时，说明各研究结果间异质性较大，选用随机效应模型（REM）进行Meta分析，进一步通过敏感性分析的方法判断异质性的来源。其次根据统计资料类型的不同，二分类变量使用比值比（OR）及其95%置信区间（CI）作为效应分析指标；连续性变量使用标准化均数差（SMD）及其95%CI作为效应分析指标。若结局指标仅提供治疗前后的均数和标准差，则按照Cochrane Handbook 5.1.0中提供的方法获得差值均数（Meanchange）和差值标准差（SDchange）：

干预后测量值；CORr：相关系数。绘制漏斗图对发表偏倚进行分析。

2 结果

2.1 文献检索及筛选流程结果 通过对各大数据库的检索，共检索出305篇文献，其中中文290篇，英文15篇，最终纳入符合标准的文献18篇，全部为发表在期刊上的文献，研究均在中国进行，累计样本量1 623例，其中试验组816例，对照组807例，检索及筛选流程见图1。纳入文献按照发表年份排序，基本情况见表1。

图1 文献筛选流程图Fig.1 Literature screening flowchart

2.2 纳入文献质量总体评价 所纳入文献质量均较低，其中：1）5 篇文献[4，5，10，12，14]明确提及随机方法，其余均为半随机方法或仅提及随机；2）所有文献均未提隐藏方案及实施盲法；3）其中 3 篇文献[5，11，15]进行随访并记录复发情况，但1篇文献[3]记录了停药后2周的有效率，但未纳入本篇复发率的研究范围；（4）5 篇文献[3-5，10，15]记录了不良反应，其余文献均未提及；5）3篇文献[6-8]记录了两种不同治疗方式对患者血浆胃动素的影响；6）2篇文章[5，10]记录了退出及脱落病例。见图1、2。

2.3 结局指标结果分析

2.3.1 总有效率 在纳入的全部18项研究中，采用有效性作为结局指标的有15项研究[1-5，9-18]。首先进行异质性检验：P=0.51，I2=0%，说明该15个研究结局具有同质性，因此采用固定效应模型。合并统计量的检验Z=6.63，P＜0.01，有统计学意义。OR=3.14，95%CI（2.24～4.40），可认为针灸结合中药组与GRED临床症状改善总有效率的增加相关，即针灸加中药组临床症状改善总有效率优于西药组。结果如图3所示。

2.3.2 复发率 在纳入的全部18项研究中，3项研究[5，11，15]进行了随访并且报告了复发情况。首先进行异质性检验：P=0.78＞0.1，I2=0%，可认为该3项研究具有同质性，因此采用固定效应模型。Meta分析研究结果表明，OR=0.31，95%CI（0.14，0.68），差异有统计学意义（Z=2.91，P＜0.01），针灸结合中药治疗 GERD复发率低于西药组，也就是说针灸结合中药治疗GERD的作用时间比西药长。结果如图4所示。

表1 纳入文献的基本情况Tab.1 Basic information of inclusion in the literature 例

2.3.3 胃动素的影响 在纳入的全部18项研究中，3项研究[6-8]进行了两种不同治疗手段对患者治疗后血浆胃动素影响的比较。首先进行异质性检验：P=0.35，I2=6%，可认为该3项研究具有同质性，因此采用固定效应模型。Meta分析研究结果表明，SMD=61.02，95%CI（44.18，77.87），差异有统计学意义（Z=7.10，P＜0.01），针灸结合中药治疗 GERD 后患者血浆胃动素水平明显升高；也就是说针灸结合中药治疗GERD对患者血浆胃动素水平明显高于西药组。结果如图5所示。

2.3.4 症状积分 在纳入的全部18项研究中，总共有 7 项研究[1，4，9，11，14-15，17]将症状积分作为结局指标。其中有 4 项研究[1，4，9，11]以单项症状积分作为结局指标，故不纳入本项研究，最终本项研究纳入3篇文献[14-15，17]。首先进行异质性检验：P=0.001，I2=85%，可认为该3项研究具有异质性，因此采用随机效应模型，再进一步进行敏感性分析。发现异质性来源于作者林作俊的文献[14]，将此文献剔除后，总体统计结果不变，故仍将此文纳入，进行Meta分析。该分析结果表明，针灸结合中药对比单纯西药治疗GERD，患者泛酸、烧心、胸骨后疼痛的症状评分明显减低，也就是说针灸结合中药治疗GERD对患者泛酸、烧心、胸骨后疼痛的症状改善程度明显高于西药组，SMD=2.99，95%CI（1.58，4.39），差异有统计学意义（Z=4.17，P＜0.01）。结果如图 6示。

图2 文献质量的评估Fig.2 Evaluation of literature quality

图3 针灸结合中药组与西药对照组治疗GERD总有效率的比较Fig.3 Comparison of total effective rate of acupuncture combined with Chinese medicine and western medicine in the treatment of gastroesophageal reflux disease

图4 针灸结合中药组与西药对照组治疗GERD的复发率比较Fig.4 Comparison of recurrence rate of gastroesophageal reflux disease treated by acupuncture combined with Chinese medicine and western medicine

2.3.5 发表偏倚分析 选取总有效率为指标，使用Revman 5.3制作漏斗图，详见图7。由图可知，漏斗图分布左右不对称，且程度明显，表明可能存在发表偏倚、纳入的文献质量偏低、样本量不足或存在选择性报道及偶然的机会性等因素。

3 讨论

GERD是脾胃系统常见病、多发病。有研究发现GERD患者多伴有不同程度的抑郁、焦虑症状[9]。这与发生本病的相关脏腑功能息息相关，从中医理论分析，肝为将军之官，主疏泄的生理功能是其余生理功能的基础，并且协调着脾胃的升降以及调控着胆汁的排泄，而肝胆相照，两脏的生理功能又与情志紧密相连，肝胆之气疏泄太过与不及，皆影响着胃的受纳，从而诱发反流。在所纳入的18项研究中，有 7 项研究[7，10，12-14，16，18]的中药方剂采用半夏泻心汤加减，其余的方剂也是围绕着脾升胃降、疏肝调中的立方思路进行辨证加减，因此得出寒热错杂、肝胃不调在GERD的发病原因中占据重要因素，所以慎饮食、畅情志也成为GERD患者康复过程中必不可少的措施。

图5 针灸结合中药组与西药对照组治疗胃食管反流病患者的血浆胃动素的影响Fig.5 Effects of acupuncture combined with Chinese medicine and western medicine on plasma motilin in patients with gastroesophageal reflux disease

图6 针灸结合中药组与西药对照组治疗胃食管反流病患者的症状改善积分Fig.6 Acupuncture combined with Chinese medicine group and western medicine control group to treat patients with gastroesophageal reflux disease symptom improvement points

图7 纳入总有效率分析文献的倒漏斗图Fig.7 Inverted funnel plots included in the total efficiency analysis literature

本研究结果显示，患者治疗疗程满后，经针灸结合中药治疗的患者总有效率、血浆胃动素的提升、症状改善的程度均显著优于西药对照组，且针药结合治疗的患者其复发率明显低于西药组。但本次研究的不足是所纳入研究的质量均偏低，对Meta分析结果的客观性及说服力有一定程度的影响。综合而言本次Meta分析的局限性有：1）所纳入的文献采用的研究方法不够完善，仅有5篇研究说明了随机方法，所有文献均没有描述分配隐藏及盲法，仅有2篇文章描述了退出及脱落；2）本次研究所纳入的文章对确诊GERD的金指标描述较少，缺乏客观的描述实验室指标及胃镜下食管改善程度的数据，从而影响了结果的公信力；3）此次Meta分析的干预措施既纳入了针刺又纳入了中药方剂，因针刺的穴位、补泻的手法、持针者自身的专业素质以及中药的剂量和煎煮方法等未做详细区别，从而影响了治疗的效果，同时这也使得研究存在偏倚。

虽然说高质量的RCT研究在循证医学里充当重要角色，但非高质量的临床研究并不是治疗效果不佳也不是无效，只是从循证医学的角度来说，支持其的方法学措施尚未完善。因此需要更多的大样本、多中心，规范方法学的高质量RCT研究，来支持此次Meta分析的结果，给更多GERD患者的康复带来新的曙光。