代谢性骨病高危新生儿营养补充现况调查

赵卓琦，王晓萌，潘莉雅，冯 一，洪 莉，郭薇薇

(1上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心临床营养科，上海 2001272；2上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心新生儿科，上海 200127)

代谢性骨病(MBD)是由于骨矿物质不足引起的包括骨质疏松、骨折、生长发育缓慢、生长障碍等问题。约55%出生体重<1 000 g 和23%出生体重<1 500 g的早产儿骨矿化不足[1]。MBD多发生于出生后10～16w，但只有到骨质减少20%～40%才发现，其诊断基于临床表现、影像学检查、生化检测和骨密度监测[2]。MBD高危因素包括早产儿、极低出生体重儿、钙磷等矿物质摄入不足或异常代谢、长期使用肠外营养(大于4w)、开始肠内喂养较晚、长期使用利尿剂、激素等因素。钙、磷供给不足是早产儿或极低出生体重儿MBD发病的重要因素[3]。随着医疗技术水平的提高，早产儿/极低出生体重儿的长期生存质量逐渐受到重视，早期诊断、干预、预防高危新生儿的骨代谢疾病的发生是非常重要的[4]。目前，针对代谢性骨病高危新生儿的营养补充国际上已有指南[5]，但临床应用现况尚缺乏数据。本研究调查了目前临床是否按照国际指南对代谢性骨病高危新生儿进行营养监测、评估、干预，为进一步规范治疗，改善其营养状况和临床结局提供科学依据。

1 对象与方法

1.1 采取回顾性研究的方法

以2014年1月—2016年12月收治上海儿童医学中心新生儿重症监护室NICU中的早产儿为研究对象。纳入标准：(1)极低出生体重儿(出生体重小于1 500g)或胎龄小于32w。(2)使用肠外营养支持(PN)时间大于4w。排除罹患复杂先天性心脏病、遗传代谢病等以及资料不全新生儿。

1.2 收集基本数据

胎龄、性别、入院诊断、住院天数、出生体重、出生头围、出生身长、出院体重、出院头围、出院身长。住院期间平均体重增长量(g/d)。

1.3 收集营养摄入及钙、磷、维生素D的资料

PN的使用时间、每日肠内营养(EN)及PN热卡，记录PN、EN及静脉补钙及磷剂量、维生素D补充量。

每日EN中钙摄入量(mg)h=EN每日奶量(mL)×该配方奶含钙量(mg/mL)

(1)

每日EN中磷摄入量(mg)=EN每日奶量(mL)×该配方奶含磷量(mg/mL)

(2)

每日总钙摄入量[mg/(kg·d)]=[PN每日补钙输入量(mg)+EN每日钙摄入量(mg)+静脉中补钙量(mg)]/体重(kg/d)

(3)

每日总磷摄入量[mg/(kg·d)]=(PN每日补磷输入量(mg)+EN每日钙摄入量(mg))/体重(kg/d)

(4)

1.4 骨代谢相关实验室检测和检测频率

记录住院过程中血清磷、血清钙、血清碱性磷酸酶水平和检测频率。

1.5 统计方法

采用SPSS 15.0 软件包，所有连续性分组的资料都用平均值±标准差或中位数(最小值，最大值，四分位数)表示，通过正态分布检验、一元线性回归、多元线性回归、卡方检验、方差分析等统计方法进行数据统计。以P<0.05 为存在统计学意义。

2 结果与分析

2.1 一般情况

符合本研究代谢性骨病高危新生儿入选标准的患儿共有110例，除失访和资料不充足的34例外，最终共纳入76例患儿，其代谢性骨病高危新生儿出入院时基本资料见表1。

表1 76例代谢性骨病高危新生儿基本资料

2.2 代谢性骨病高危新生儿骨代谢相关营养补充状况

本调查发现，代谢性骨病高危儿在住院期间平均总摄入热卡为91.19kcal/(kg·d)，已满足中国新生儿营养支持指南建议量[早产儿80～100kcal/(kg·d)]。在PN使用期间，肠内摄入热卡平均为 21.03kcal/(kg·d)，且随着EN摄入的增加，PN逐渐减量，最终实现全肠道喂养(附图)。其热卡总摄入量与其入院体重和每日体重增长量为显著正相关关系(r=0.425，P=0.012)。钙元素摄入量分析，平均值为19.84mg/(kg·d)，最高为50.31mg/(kg·d)。PN钙补充量占总钙量10%～25%之间，患儿绝大部分钙从EN中摄取，由配方奶/母乳提供(附图)。对磷元素摄入量分析，补磷量平均值为14.38mg/(kg·d)，最高值为37.22mg/(kg·d)(附图)。从第3周开始，钙磷的摄入量已逐步提高，已能达到中国新生儿营养支持指南的建议量。入组新生儿生后第2周均开始补充维生素AD及维生素D3，每日维生素D剂量合计为900IU/d。

2.3 代谢性骨病高危新生儿骨代谢相关实验室指标及影像学检查

调查以每周检测血清碱性磷酸酶、血清钙、血清磷作为评估骨代谢状况的指标。随着住院时间的延长，入组患儿中血清碱性磷酸酶较正常值升高的比例逐渐增加(2.6%～60%)，而血清碱性磷酸酶、血清钙、血清磷的监测频率反而呈下降趋势(表2)。所有入组患儿没有进行血清25-(OH)维生素D3的检测，也没有进行骨密度相关影像学检查。

3 讨论

早产儿/极低出生体重儿生后的生长代谢，需要大量的骨质破坏和重建，需要更多骨矿物质的补充[6]。而呼吸机的使用、感染、肠道喂养不耐受等问题也会提高早产儿/极低体重儿的基础代谢，加快骨质的破坏；早产儿/极低出生体重儿因提前出生导致各系统器官发育不成熟，常常需要长期大量的治疗干预，如呼吸机、抗生素、激素、利尿剂、PN等，均会影响内分泌激素的代谢和影响骨矿物质的代谢[4]。国外有研究发现[7]，早产或者出生时体重小于1 500g的新生儿，7岁时其体重、身高、体质指数、腰椎骨容量和骨密度均低于同龄儿童标准参考值；足月产新生儿在青春期前的骨骼尺寸及质量均优于小于34w产的新生儿；在婴儿和儿童期骨密度这些变化是否会增加在成年后骨质疏松症的风险，目前尚不能确定，仍需要进一步的研究[4]。

基于以上研究，本文对代谢性骨病高危新生儿进行调查，结果显示，代谢性骨病高危儿住院期间平均热卡摄入为91.19kcal/(kg·d)，已满足中国新生儿营养支持指南建议量[早产儿为80～100kcal/(kg·d)]，随着热卡摄入的增加，体重增加，统计分析显示，热卡总摄入量与每日体重增长量呈正相关关系。住院期间代谢性骨病高危新生儿的钙磷补充量也是逐渐增加的，尤其是在EN喂养量稳健增长后。根据住院期间钙、磷摄入量分析，从第3周起，钙和磷的摄入量已经基本满足中国新生儿营养支持指南2013版推荐量[早产儿钙24～32mg/(kg·d)，足月儿钙为20～24mg/(kg·d)；早产儿磷31～36mg/(kg·d)，足月儿磷为36～39mg/(kg·d)]，并部分达到美国肠内肠外营养学会对于有代谢性骨病高危新生儿的营养支持提出的指南标准[钙 40～120 mg/(kg·d)、磷31～71 mg/(kg·d)]。由此可见，目前在临床实际中对于代谢性骨病高危新生儿的钙、磷补充量基本可达到中国新生儿营养指南推荐量，但是相对国际上代谢性骨病高危新生儿营养指南的推荐量还存在不足。

附图 76例代谢性骨病高危新生儿住院期间肠内、肠外能量摄入及其钙元素，磷元素摄入趋势

表2 76例代谢性骨病高危儿住院期间血清碱性磷酸酶、血清钙、血清磷监测频率

本次调查中钙的补充绝大部分由EN中摄取，根据美国肠内肠外营养学会对代谢性骨病高危新生儿的要求[8]：应早期予以EN，配方奶/母乳均应强化，添加母乳强化剂或者使用钙强化的配方奶喂养[9]。虽然PN中可以补充钙磷，但所用量受限，受到PN全合一溶液的稳定性、渗透压、浓度等因素影响[10]。因此，只有通过早期肠内足量喂养才能保证足够钙磷的摄入。

最新版《中国居民膳食指南(2016)》[11]指出：正常新生儿钙磷最佳推荐摄入量为钙200mg/d、磷100mg/d。代谢性骨病高危儿与正常新生儿相较，钙储存不足，钙缺失更严重，更需要充足的钙磷补充。本组代谢性骨病高危新生儿出生体重较低，80%低于1 500g，而按照美国指南对代谢性骨病高危新生儿1 500g早产儿应给予钙120mg/(kg·d)。所以需要根据患儿骨代谢评估的指标确定个体化的最佳钙磷补充剂量，定期动态监测骨代谢水平，如血清碱性磷酸酶、血清磷、血清钙、血清25-(OH)维生素D3，双能X线骨密度，以便及时发现MBD高危因素并及时予以个体化预防和治疗。双能X线骨密度检测是诊断代谢性骨病相对准确的方法，但是单一骨密度也不能诊断代谢性骨病[12]，可以结合生化指标进一步明确。血清钙水平可以通过动员骨骼钙来维持正常水平，但是干扰因素多，故血清钙不便于评估骨骼钙的水平[13]。血清磷浓度和骨骼矿物质密度相关，早产儿代谢性骨病时，血清磷浓度降低(<1.8mmol/L)提示存在骨质减少，其特异性高但敏感度低。血清碱性磷酸酶(AKP)浓度升高多见于新生儿生后2～3w，如矿物质供给不足会持续升高，但也可见于骨质正常新生儿，其敏感度高而特异性低，常与血清磷水平协同诊断骨质减少。本研究显示，入组患儿住院期间的血清碱性磷酸酶水平逐渐升高，但由于缺乏血清磷的协同监测，很难诊断骨质减少。临床也在逐渐重视骨代谢水平监测，但监测项目及频率不足，还有待加强[14]，以便对MBD可以做到早预防、早诊断、早治疗。

本调查入组患儿均在生后2w开始补充维生素AD及维生素D3，其中维生素D剂量达到900IU/d。很多研究报道关于早产儿维生素D的推荐剂量在800～1 000IU/d，待3个月后改为400IU/d剂量[15]。考虑早产儿、低出生体重儿、双胎儿早期骨矿物质储存不足，需要强化摄入。美国儿科学会对新生儿维生素D的推荐剂量至少在400IU/d[16]，但是美国内分泌学会对于有MBD早期表现的患儿，需要监测血清25-(OH)维生素D3水平来进一步确定是否需要加大剂量，可能需要量达到1 000IU/d[17]。因此，对于已有MBD的高危因素的患儿除了监测血清碱性磷酸酶、血清磷、血清钙外，还需定期监测血清25-(OH)维生素D3水平，以便调整维生素D用量[18]。

由于本文是回顾性研究，出院后随访时间较短，入组患儿住院及随访期间均未行骨密度及骨X线检测，故未能进行MBD的明确诊断。需要进一步延长随访时间明确本研究入组患儿MBD的发生率。同时，继续开展前瞻性研究，观察代谢性骨病高危早产儿早期营养强化并加强监测对MBD防治的作用，是我们下一步研究的方向。

4 结论

MBD影响早产儿和极低出生体重儿的生长发育，并影响不同年龄段儿童的骨骼容积和质量，虽然目前没有研究可表明能直接引起成年后的骨质疏松和骨折，但MBD引起的生长缓慢、身高增长落后等后果将伴随儿童生长过程，给儿童带来自卑心理，影响其长期的生存质量，所以早期诊断早期防治迫在眉睫。

目前临床上对代谢性骨病高危新生儿钙和磷的补给量(包括肠内和肠外)未能达到国际指南建议量，临床监测不足。建议对代谢性骨病高危新生儿及时有效的补充骨代谢相关营养素，并定期进行血清碱性磷酸酶、血清磷、血清钙、血清25-(OH)维生素D3和骨密度检测，以预防MBD，促进其正常生长发育。◇