抗磷脂抗体综合征抗凝过程中反复脑卒中一例

彭丽盈，田 越，陈 洋，韩 菲，王 立，赵久良，郑文洁，曾小峰，张奉春

抗磷脂抗体综合征(antiphospholipid syndrome, APS)是由抗磷脂抗体(anti-phospholipid antibody, aPL)引起的一组自身免疫性疾病，主要表现为反复动静脉血栓、习惯性流产和血小板减少。APS累及神经系统时可出现脑卒中、偏头痛、癫痫、舞蹈症等，是青壮年脑卒中的常见病因，据统计病因不明的45岁以下脑卒中患者中25%存在aPL[1]。大部分发生血栓事件的APS患者经抗凝治疗病情可得到缓解。本文报道在抗凝过程中仍反复发作脑卒中的难治型APS病例1例，旨在提高广大临床医生对此病的认识。

1 病例报道

图 1 患者头颅MRIA：2016年10月22日头颅MRI示左大脑中动脉供血区急性期至亚急性期梗死； B：2016年11月1日头颅MRI示左侧大脑中动脉供血区大片亚急性期梗死区，较前范围增大

患者女性，41岁，20 d前突发右上肢抬举无力、右下肢拖步和阵发性找词困难来诊。行头颅MRI提示左侧额顶叶急性脑梗死(图1A)，急诊予阿司匹林0.2 g/d、低分子肝素0.6 ml(6150AXaIU)/12 h，患者症状无缓解，再次行MRI提示原脑梗死范围较前扩大(图1B)，入院治疗。患者近10年反复自发性流产4次，胎死宫内1次；既往有高血压病史，血压控制欠佳；家族史无特殊发现。体格检查：患者生命体征平稳，神志清楚，存在运动性失语，双眼向右侧转动障碍。右侧肢体肌力0级，左侧肢体肌力4级，右侧肌张力较高，巴宾斯基征(+)。右侧肢体对针刺痛觉较左侧肢体减退。心、肺、腹部检查未发现异常。实验室检查：血常规正常；凝血酶原时间 12.4 s，活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)44.3 s，纤维蛋白原质量浓度2.27 g/L，D-二聚体质量浓度0.46 mg/L，凝血因子X活性116.4%(参考值：7.0%～131.0%)，红细胞沉降率 76 mm/1h，抗核抗体谱(-)，抗心磷脂抗体IgG 96PLIgG-U/ml(参考值：<12PLIgG-U/ml)，抗β2糖蛋白I(β2GPI)抗体IgG>200 RU/ml(参考值：<20 RU/ml)(酶联免疫吸附测定法)，狼疮抗凝物2.21(参考值：≤1.2)(硅凝固时间法)，类风湿因子、免疫球蛋白、补体测定均正常。颅头MRA显示左侧颈内动脉末端和左侧大脑中动脉M1近段闭塞。经颅多普勒超声检查显示双侧大脑中动脉及前动脉狭窄。颈动脉、椎动脉、锁骨下动脉、肾动脉、颈静脉、下肢深静脉彩色超声和心脏彩色超声检查未发现异常。入院后诊断：APS、脑梗死、不排除灾难性抗磷脂综合征(CAPS)。给予甲泼尼龙冲击疗法，即1 g/d，共5 d，后改为泼尼龙55 mg/d口服，间断血浆置换3次，环磷酰胺静脉滴注0.4～0.6 g/周，硫酸羟氯喹 0.2 g口服，2次/d，并给予阿司匹林0.1 g/d、低分子肝素0.6 ml(6150AXaIU)/12 h(后加用华法林，初始剂量3mg/d)治疗，积极控制血压。治疗后患者一般情况好转，复查APTT 38.4 s，国际标准化比率(International Normalized Ratio，INR)1.3，红细胞沉降率降至1 mm/1 h，抗心磷脂抗体测定结果(-)，抗β2GPI抗体降至60 RU/ml。MRI显示病灶未再进展，病情稳定。出院后患者病情稳定，未再出现新血管梗死事件。醋酸泼尼龙片用量减至10 mg/d，停用环磷酰胺，继续用硫酸羟氯喹、阿司匹林0.1 g/d口服。因监测不便，患者停用华法林片，改为达比加群酯胶囊行抗凝疗法。

2 讨论

研究表明，30%～40%的APS患者有脑卒中病史，其中30%为动脉源性[2]，大脑中动脉是最常见的受累动脉[3]。APS脑卒中可源于原位血栓形成，也可源于心脏瓣膜或其他部位栓子的脱落[4]。APS伴发血栓形成的患者应常规筛查超声心动图，明确是否存在瓣膜损伤或心内血栓形成[5]。本患者此次发病急，进展快，短时间内涉及多支颅内重要血管，脑梗死面积大；心脏彩色超声筛查未见其他部位血栓，因此血管栓塞的可能性不大；且患者抗凝抗体治疗过程中仍有新发脑梗死病灶，不排除存在罕见的危重APS——CAPS。CAPS可表现为泛发性微血栓形成伴多器官衰竭，进展迅速，死亡率高[6]。该患者虽主要表现为多发颅内血栓形成，暂无其他器官受累，且尚未达到CAPS分类标准，但其颅内存在多发小血管病变，不除外有微血栓形成的可能，需警惕CAPS。

抗凝治疗可使大部分APS伴血栓栓塞事件的患者获益。目前公认的抗凝方案为低分子肝素联合华法林片治疗，INR目标值为2.0～3.0(1B类)[7]。伴动脉血栓的患者可加用小剂量阿司匹林或将INR目标值提高至3.0～4.0[5]。本例患者经过严格抗凝、抗血小板和降压治疗症状仍有恶化，并有可疑颅内多发微血栓、微血管病变，患者红细胞沉降率增快，考虑可能有补体和炎症因子的级联激活。APS并不常规使用免疫抑制剂，如出现CAPS或伴有系统性红斑狼疮等其他疾病时则须在抗凝基础上阻断细胞因子的大量形成途径，加用免疫抑制治疗[8]。CAPS患者接受抗凝治疗、大剂量糖皮质激素和血浆置换的联合治疗，疾病恢复率可达到77.8%[9]。有研究推荐伴有系统性红斑狼疮或其他结缔组织病患者使用环磷酰胺等免疫抑制剂进行治疗[10]，但目前尚无高质量证据证明环磷酰胺的作用。本例患者采用糖皮质激素冲击治疗、免疫抑制剂联合血浆置换治疗后病情稳定，未再出现新发栓塞事件，提示治疗有效。

综上所述，APS的神经系统表现多样，青壮年出现脑卒中者需警惕APS的可能。本例患者的诊疗经验表明，APS患者脑卒中病变进展快、涉及血管广、体内炎症激活、抗凝过程中仍继续发生血栓事件、可疑CAPS等常规行抗凝治疗后若不足以控制病情则需要考虑加用糖皮质激素、羟氯喹、血浆置换等疗法，以挽救患者生命，改善患者预后。