橘红痰咳液的临床应用回顾性研究

杨忠奇 杨 辉 汪朝晖 刘 佳

由于空气污染、气候变化、吸烟以及人口老龄化等因素，呼吸系统疾病的发病率逐年升高。咳嗽是呼吸系统疾病最常见的症状，也是呼吸科门诊患者就诊的重要原因之一，美国1991年一项调查发现，咳嗽是呼吸科患者就诊的第一原因，每年门诊次数多达3千万人次[1]。我国最新的《咳嗽的诊断与治疗指南》（2009年版）依据咳嗽患者发病的持续时间，将咳嗽分为急性咳嗽、亚急性咳嗽和慢性咳嗽，前两种咳嗽在很大程度上会进展为慢性咳嗽。在美国，因慢性咳嗽而就诊的患者占门诊量的10%～38%[2]。频繁而剧烈的咳嗽不仅会严重影响患者的生活、学习、工作等，也会增加患者的经济负担及精神负担[3]。目前，止咳化痰药物的品种主要分为中成药物和化学药物，化学药物起效快、疗效比较肯定，但均有不同程度的副作用。中成药物疗效好，而且毒副作用低，患者的接受程度较高。橘红痰咳液由化橘红、蜜百部、茯苓、半夏（制）、白前、甘草、苦杏仁、五味子等组成，有理气化痰、润肺止咳之功效，是温化寒痰的代表方剂，可用于痰浊阻肺所致的咳嗽、气喘、痰多；感冒、支气管炎、咽喉炎见上述症状者也可使用。目前国家对药品安全十分重视，但关于橘红痰咳液不良事件/反应的数据非常有限，其对哪一类疾病的疗效更佳尚不明确。因此，为进一步明确橘红痰咳液使用者的人群特征、疗效、不良事件性质及发生率、辅助检验数据等，本研究回顾性分析广州中医药大学第一附属医院和番禺区中心医院应用橘红痰咳液进行治疗的3000例患者，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2013年12月至2014年7月广州中医药大学第一附属医院及番禺中心医院收治的采用橘红痰咳液治疗的患者3000例；参考《ICH》E11《儿科人群中的医学产品临床研究》[4]及E7《老年人群的临床研究》[5]对患者的年龄进行划分：＜2岁为婴幼儿，2～11岁为儿童，12～18岁为青少年，19～64岁为成年，≥65岁为老年。

1.2研究目的包括：①通过采集患者的病史，明确临床实践中用药患者的人群特征。②通过采集疗效信息，确定哪些患者人群用药效果更佳，从而进一步明确橘红痰咳液的适应证。③通过采集实验室资料和不良事件，完善橘红痰咳液的安全性信息。④通过采集患者信息，挖掘橘红痰咳液的其他治疗作用及潜在适应证等。

1.3研究设计采用回顾性分析研究方式，利用医院电子病历信息系统查询并采集患者的基本信息、病史及处方中的合并用药信息，并安排人员进行电话随访确认已收集到的关键信息，进行疗效评价及询问不良事件/反应的信息。

1.4 观察指标包括：①一般信息，A人口学特征：姓名、性别、年龄、民族等；B临床资料：疾病诊断、中医辨证、病程、合并疾病、既往疾病、过敏史等。②用药记录：记录橘红痰咳液的用法、用量和用药起止时间等。③合并用药：记录药物名称、用法、用量、用药起止时间等。④疗效评价。⑤不良事件/反应观察。

1.5疗效判定标准日间和夜间咳嗽的疗效及痰液性状、痰量、咳痰难度的疗效均分为临床痊愈、显效、好转和无效。临床痊愈：治疗前分值不等于0分，治疗后分值为0分；显效：治疗前分值为3分，治疗后为1分；好转：治疗前分值为3分，治疗后为2分；或者治疗前分值为2分，治疗后为1分；无效：治疗前后分值无变化，或者治疗后加重[6]。

根据上述标准判定患者的疗效，并统计日间咳嗽、夜间咳嗽、痰液性状、痰量、咳痰难度的临床痊愈率、显效率、好转率及无效率。愈显率=痊愈率+显效率，总有效率=痊愈率+显效率+好转率。

1.6 统计学分析采用SAS 9.2统计软件进行数据分析，所有统计推断均采用双侧检验，具有统计学意义的检验水准定为 0.05，参数的置信区间（CI）估计采用 95%置信区间。计量资料给出均数、标准差、最小值、最大值、中位数等；配对计量资料需给出差值的均数和标准差；计数资料给出频数分布及相应的百分数；等级资料给出频数分布及相应的百分数。如基线数据（包括人口学指标等）根据指标的类别进行描述性统计、咳嗽咳痰症状评分前后比较采用Wilcoxon符号秩检验，给出统计量Z值和P值。

2 结果与分析

2.1橘红痰咳液使用人群分布情况本组3000例患者中，男1530例（51%），女1470例（49%），年龄0.17～92.00岁，平均（23±21）岁；病程0～14 600 d，中位病程5 d。

3000例患者中，婴幼儿（＜2岁）227例（7.57%），儿童（2～11岁）1122例（37.40%），青少年（12～18岁）102例（3.40%），成年（19～64岁）1419例（47.30%），老年（≥65岁）130例（4.33%），纳入病例以儿童及成年人居多。

本组3000例患者中，2728例（90.93%）无吸烟史，2803例（93.43%）无饮酒史。19例有药物过敏史，过敏药物以抗菌药物为主；17例患者有其他物质过敏史，过敏物质以海鲜为主。564例（18.80%）有合并疾病，264例（8.80%）有既往疾病。

从疾病分布看，2884例（96.13%）呼吸系统疾病（支气管炎、上呼吸道感染、咽炎、扁桃腺炎、咳嗽等）患者使用本品。从中医证型分布看，3000例患者中，1665例中医证型未知，其余1335例中，中医证型以“痰证及其兼夹证类”225例、“风证及其兼夹证类”919例，所占比例最高。

2.2 橘红痰咳液用药情况分析

2.2.1药物暴露①实际服药单次剂量婴幼儿（＜2岁）147例（64.76%）多为0～5 ml，主要由于婴幼儿年龄较小，服药剂量较正常量减半符合临床实际，其余年龄段人群单次服药剂量最多为5～10 ml，且26例（25.49%）青少年及 494例（34.81%）成年人单次剂量超过10 ml，可达20 ml。②婴幼儿的服药日剂量为（19±9）ml、儿童为（27±7）ml、青少年为（37±14）ml、成年为（40±15）ml、老年为（34±10）ml，除老年人外，平均服药日剂量随年龄增长而增加，符合临床实际及《中华人民共和国药典》对老年人用药量的规定。③服药疗程多为2～15 d，疗程1 d及15 d以上者分别13例及41例。二者所占比例之和不足2%。婴幼儿、儿童、青少年、成年及老年的平均服药时间分别为（4.3±1.9）d、（4.7±2.5）d、（4.8±2.8）d、（5.6±3.7）d、（7.4±4.1）d，平均服药时间随年龄增长而增加，且老年人服用时间增加最为显著。④婴幼儿、儿童、青少年、成年及老年患者的服药总剂量分别为（79±48）ml、（132±83）ml、（174±109）ml、（208±135）ml、（246±149）ml，平均服药总剂量随年龄增大而增加。

本研究药物暴露情况结果表明，橘红痰咳液单次服药剂量以5～10 ml为主，服药疗程多为2～15 d，平均服药时间和服药总剂量均随年龄增大而增加。

2.2.2合并用药3000例患者中，合并用药2951例（98.37%），其中2193例合并使用西药，2228例合并使用中药。本研究所记录的合并用药使用最多者为氮卓斯汀（392例），其次为小儿白贝止咳糖浆（353例）、氯苯那敏（324例）和孟鲁司特钠（313例）。

2.3 咳嗽及咳痰症状评分用药后，日/夜间咳嗽及咳痰症状 3个方面（痰液性状、痰量、咳痰难度）评分均呈下降趋势，见表1。

2.4总体治疗效果评价咳嗽及咳痰疗效评价结果显示，橘红痰咳液对日/夜间咳嗽、咳痰症状3个方面（痰液性状、痰量、咳痰难度）均有明显改善，痰量明显减少，痰较治疗前易咳出，且橘红痰咳液对改善夜间咳嗽及痰量减少方面疗效最为显著，愈显率达到60%以上，见表2。

表1 3000例患者用药前后咳嗽及咳痰症状评分情况分析

表2 采用橘红痰咳液治疗患者的咳嗽及咳痰疗效评价

2.5 患者对药物疗效的评价统计患者对橘红痰咳液的总体效果评价，其中有34例病例缺失。2966例患者对药物的疗效的评价显示，28.76%（853例）的患者认为药物良好，42.31%（1255例）的患者认为药物较好，21.31%（632例）的患者认为药物一般，仅7.62%（226例）的患者认为橘红痰咳液疗效不佳。

2.6安全性分析本研究共收集不良事件 12件共涉及12例（0.40%，12/3000）患者，无严重不良事件发生。经研究者判断认为，4件不良事件可能与药物关联性有关，分别为轻度腹胀、轻度胃部不适、轻度胃痛及中度胃痛，均为消化道反应，且研究对象均能耐受，无需终止治疗。

3 讨论

中医治疗咳嗽反对“见咳止咳”，而是重视宣肺理气、燥湿化痰。既往研究显示，咳而喉痒者必用橘红痰咳液[7]。该药重用辛温苦燥、气味醇厚的化橘红为君，现代药理研究表明，化橘红具有化痰止咳、抗炎、抗氧化等作用，有助于缓解咳嗽症状[8-11]。辅以半夏助化橘红祛痰健胃、白前助其理气止咳均为臣；佐以茯苓，淡渗利湿、健脾补中，脾健湿去则湿痰无以生；苦杏仁疏风散寒、宣肺祛痰，配以百部止咳平喘；五味子补肺滋肾，敛汗涩精；使以甘草润肺止咳，和中缓急。诸药合用共凑燥湿化痰、理气和中、降气止咳之功效，有效治疗风、寒、痰、湿而致的咳嗽痰多，从根源上阻断痰液的生成，改善风证、痰证、脾证和肺证、湿证的咳嗽、咳痰症状。

本研究共纳入3000例接受橘红痰咳液治疗的患者，结果表明橘红痰咳液对缓解日/夜间咳嗽症状、稀释痰液、减少痰量、减轻咳痰难度均有一定的疗效，且从愈显率结果来看，橘红痰咳液对缓解夜间咳嗽症状及减少痰量方面疗效最为显著；患者对橘红痰咳液的总体评价分析说明，超过 70%的受试者认可橘红痰咳液止咳祛痰的疗效；安全性分析结果表明，橘红痰咳液耐受性良好，不良反应轻微，通常无需终止治疗。

综合当前对止咳祛痰药物的部分研究[12-14]，发现疗效评价指标多为主观性评价指标，这些指标缺少质量控制措施，可能导致研究结果的主观偏差较大。参考目前临床主要用于界定咳嗽严重程度[15]的指标，如咳嗽症状积分、咳嗽生活质量评价、咳嗽频率监测、气道炎症评估、咳嗽激发实验等，建议针对橘红痰咳液今后尚需采用盲法、对照、多中心、多地区的研究设计；疗效评价可相应增加以下指标：①咳嗽缓解/消失时间，用以明确橘红痰咳液的起效时间；②既往研究表明[16-18]，咳嗽严重干扰患者的日常生活、学习和工作，也严重影响患者的身心健康，因此在关注橘红痰咳液止咳祛痰疗效的同时，也应该关注患者生活质量的改善情况，研究中可采用咳嗽特异性生活质量问卷，考察应用橘红痰咳液是否能改善咳嗽对患者生活质量的影响；③若条件许可，应增加检测细胞炎症因子等与西医同步发展的先进指标，进一步探讨并提供更多的客观评价数据。此外，针对橘红痰咳液的安全性实验室指标仍需进一步监测。

综上所述，橘红痰咳液止咳化痰的疗效较佳，得到 70%以上患者的认可，临床使用安全，无明显毒副作用，口服液剂型服用方便，值得临床推广使用。