老年贲门失弛缓症诊治进展

石光环 徐晓雯 王丹

(吉林大学第一医院胃肠内科暨内镜中心，吉林 长春 130021)

贲门失弛缓症(AC)是一种原发性食管动力障碍性疾病，典型的特征为下食管括约肌(LES)松弛障碍导致的食管流出道梗阻〔1〕。主要诊断方法包括钡餐透视、CT、内镜、高分辨率食管测压(HRM)等。随着HRM的广泛应用，其已成为诊断AC的“金标准”，在AC分型、指导手术方案的选择及疗效评估等方面发挥了重要的作用。但因为AC发病机制不明，难以从病因上得到治愈〔2〕。随着老年人群AC发病率升高，老年AC诊断的标准化及治疗方式的选择逐渐成为研究的热点。本文就老年AC的诊治进展进行综述。

1 流行病学

AC是一种相对罕见的疾病，在美国芝加哥的发病率约为 1.07/10万，加拿大约为1.63/10万，英国约为1.99/10万〔3〕。AC发病无性别和种族差异，但发病率随年龄增长而增加〔4〕。本病发病年龄呈双峰表现，第一个高峰发生在成年期，即30～40岁，而第二个高峰发生在60岁以后〔5〕。目前我国尚缺乏大样本AC的流行病学资料。

2 发病机制

AC至今病因未明，可能与病毒感染、自身免疫、遗传、环境及精神因素等相关。Gyawali〔1〕认为多因素决定了AC的发生，遗传易感性可能发挥作用，如3a综合征和家族性AC。另外，有证据〔6〕表明AC是一种自身免疫性疾病，与LES内肌间神经丛在免疫应答中受到攻击导致神经丛炎和神经元缺失有关；也有学者发现麻疹病毒、水痘-带状疱疹病毒等也可能与AC的发病相关〔6〕。目前大部分学者认为自身免疫因素是最可能的病因，LES肌间神经丛包括兴奋性(乙酰胆碱)和抑制性(一氧化氮和血管活性肠肽)神经元，抑制性神经元功能受到影响，而兴奋性神经元功能正常，这就导致了LES松弛障碍〔7〕。Kahrilas等〔8〕认为神经丛炎的严重程度可作为AC不同亚型进展的先决条件，神经元缺失导致了Ⅱ型AC的产生，如果不加以治疗，Ⅱ型可进一步发展为Ⅰ型；Ⅲ型AC和食管胃连接部(EGJ)流出道梗阻(EGJOO)的产生则是抑制性神经的神经丛炎导致功能受到抑制，不能拮抗胆碱能神经的兴奋作用，导致了LES松弛障碍和食管蠕动异常。有研究〔9〕发现部分EGJOO患者随访时进展为AC且对传统的治疗方法有效。

3 临床表现

AC最常见的临床表现是吞咽困难(>90%)、反流(76%～91%)、呼吸系统并发症〔夜间咳嗽(30%)和误吸(8%)〕、胸痛(25%～64%)、胃灼痛(18%～52%)和体重减轻(35%～91%)等〔10〕，上述临床表现不具有特异性，可见EGJ处良性或恶性肿瘤、其他部位恶性肿瘤、淀粉样变性、结节病、南美锥虫病等导致的假性AC，对于年龄较大(>50岁)、病程短(<1年)、吞咽困难进行性加重、短期内体重显著减轻(>15磅)的患者，进一步通过放射学检查、内镜检查等手段排除恶性疾病引起的假性AC尤其重要〔11〕。Eckardt评分表可以根据AC的临床症状进行分级和评估治疗反应，评分越高反映症状越严重。老年患者Eckardt症状积分可能低于非老年患者，症状相对非老年患者轻〔12〕，可能与食管疼痛阈值的年龄相关性下降〔13〕有关。临床上老年患者症状往往隐匿不典型，增加了诊断的困难，为避免漏诊，需综合考虑并联合检测来鉴别。

4 AC诊断及分型

AC的诊断具有一定挑战性，临床症状的非特异性导致从出现症状到确诊往往存在很长时间的延迟。目前诊断方法主要有上消化道钡餐透视、CT、内镜、HRM等。钡餐透视和内镜检查已普遍开展且经济适用，是最常用的方法，EGJ处狭窄出现“鸟嘴征”、钡剂排空障碍、食管扩张、节段性收缩环等典型表现都支持AC的诊断。早期AC无上述典型改变，但是对怀疑假性AC的患者均需行内镜检查排除食管占位性病变的可能。HRM是公认的诊断AC的“金标准”，对于早期或轻症的病例，HRM的诊断更敏感。对疑诊AC但内镜、钡餐透视检查阴性、未发现食管器质性梗阻的患者都应该行HRM检查。

4.1 胃镜 胃镜对于老年患者排除恶性疾病引起的假性AC尤其重要〔14〕。胃镜下AC有其特征性改变，包括〔15〕：①食管内残留中到大量的积食，多呈半流质状态覆盖管壁，黏膜水肿增厚，失去正常食管黏膜色泽；②食管体部扩张，有不同程度的扭曲变形；③管壁可呈节段性收缩环，似憩室膨出；④贲门狭窄程度不等，直至完全闭锁不能通过。但早期或轻症的患者内镜下可无显著异常，有时镜身通过贲门阻力感并不明显。

4.2 HRM 目前，HRM是监测食管运动功能最有效的手段，它采用环绕触知微压力测量技术检测EGJ相关参数来诊断AC，从而使诊断具体化，尤其是对于早期或轻度的病例，HRM可以更精确地获得客观参数而明确诊断。因此，对于胃镜检测阴性而临床疑似AC的患者，利用HRM可以提高检出率，避免因为胃镜操作、无痛麻醉等人为因素干扰导致的漏诊〔16〕。

根据HRM的不同表现将AC分为三种亚型，2015年HRM芝加哥分类标准v3.0〔17〕对AC的诊断及分型如下：(1) Ⅰ型(经典型)：平均下食管括约肌综合松弛压(IRP) ≥15 mmHg，100%吞咽为无蠕动性收缩。 (2) Ⅱ型(体部增加型)：平均IRP≥15 mmHg，正常蠕动消失，全段食管增压吞咽>20%。(3)Ⅲ型(痉挛型)：平均IRP≥15 mmHg，无正常蠕动，≥20%的吞咽过程存在痉挛并伴远端收缩延迟时间(DL)<4.5 s。不同亚型患者临床表现及治疗效果均不同，目前尚不清楚这种分类是代表不同的疾病类型还是疾病进展的不同阶段，Salvador等〔18〕的研究表明Ⅲ型AC患者病史较短，胸痛发生率较高且食管扩张较少，而所有“乙状结肠样”食管扩张的患者都为Ⅰ型，在随访过程中发现有部分Ⅲ型患者转变为Ⅱ型，所以认为Ⅲ型是AC最早阶段，Ⅱ型是中间阶段，Ⅰ型是最后阶段。这一理论有待进一步研究证实。最新一项研究〔19〕证实HRM可以测量Ⅲ型AC食管痉挛段的长度，指导经口内镜下肌切开术(POEM)术中肌切开的长度，与非定制型肌切开者相比，术后Eckardt评分降低明显，利用HRM有利于制定个体化治疗方案。HRM中LES参数的研究比较深入，近期有学者开始关注AC患者的上食管括约肌(UES)参数变化，认为UES功能正常的AC患者治疗效果优于UES功能异常者〔20〕，Blais等〔21〕的研究发现上食管括约肌残余压(UES-RP)在Ⅱ型AC中显著升高，可以将Ⅱ型AC从EGJ出口梗阻性疾病患者中区分出来。

5 AC治疗

AC难以从病因上治愈，所有的治疗方法都不能重建正常的食管肌肉收缩蠕动功能，只能通过破坏LES缓解症状，改善食管排空和防止食管进一步扩张，造成巨大的经济负担。尤其是老年AC患者，轻症可导致营养不良，严重时可导致致命性并发症，如吸入性肺炎和窒息等。Sonnenberg〔22〕报道，在美国AC患者中65～84岁患者住院率最高，比18～44岁患者高出2.5倍。常见的治疗方法主要包括药物保守治疗、内镜治疗和手术治疗。既往对于老年患者，内镜下球囊扩张和Heller肌切开手术被认为是一线治疗，但近年来POEM因其创伤小、术后疗效显著的特点在世界范围内得到应用，已成为一种新的治疗手段，尽管临床应用时间有限，但老年患者行POEM安全性及疗效已得到肯定〔12,23〕。AC治疗后常复发，van Hoeij等〔24〕发现POEM失败后行腹腔镜Heller肌切开术补救治疗效果好。因此，老年患者药物保守治疗不满意时，综合评估手术风险后，POEM不失为一种有效的选择。

5.1 药物治疗 最常用的治疗药物包括钙离子拮抗剂、长效的硝酸酯类药物和5型磷酸二酯酶抑制剂(如西地那非)，其作用机制在于拮抗兴奋性神经的收缩功能，从而产生负性肌力作用；或者增强食管壁残余抑制神经的功能，短暂地降低LES压力，效果有限且头晕、低血压、外周性水肿等副作用常见，适用于症状轻微、不能耐受或拒绝有创治疗的患者〔25〕。

5.2 肉毒杆菌毒素(BTX)注射治疗 BTX能够抑制兴奋性肌间神经丛释放乙酰胆碱，从而松弛LES，是治疗AC的经典方法，从20世纪90年代开始使用至今。目前，临床上广泛使用的是A型肉毒杆菌，80～100 U总剂量，在内镜下分次注射于食管括约肌的4～5个象限〔26〕。BTX注射并发症发生率低，短期疗效确切，1个月时的成功率很高(>75%)，但治疗效果随着时间延长而减弱，12个月时的成功率降至35%～41%，并且重复注射的疗效降低〔27〕。此外，有证据表明BTX的注射可能会增加后续手术肌切开术的难度〔28〕。

5.3 内镜下球囊扩张术 球囊扩张术(PD)是通过扩张器强力扩张LES狭窄区域，部分撕裂LES区环肌以达到松弛LES 的作用，是治疗AC最有效的非手术方法〔29〕。目前最常用的扩张器是气囊扩张，直径3.0 cm、3.5 cm、4.0 cm不等。有研究〔30〕表明多次扩张的效果优于单次扩张，缓慢增加球囊的直径(从30 mm开始，过渡到35 mm，最后达到40 mm)比初次扩张直接使用40 mm的球囊更安全，食管穿孔风险更低。年龄>40岁、女性、食管扩张直径<3 cm、吞咽困难病史较长、下食管括约肌静息压(LESP)<50 mmHg、Ⅱ型AC等因素预测PD治疗成功率更高〔29〕。PD短期疗效确切，在一项长期随访研究中发现，术后5年的良好反应率至少为40%，但是大约50%的患者因症状复发需要再次行扩张或外科治疗〔31〕。

5.4 食管支架置入治疗 自膨式金属支架置入是一种有效且侵入性较小的替代疗法〔32〕，但价格昂贵，有支架脱落、移位、闭塞等风险，远期疗效欠佳，复发率高。腔内支架缝线固定、内镜夹或部分覆盖支架等方法可以防止支架移位。一项长达13年的随访研究发现食管支架置入(尤其是直径为30 mm的支架)比球囊扩张术长期疗效更好〔32〕。笔者认为支架对贲门壁扩张的力是逐渐增强的，能更加对称和充分地撕裂LES肌纤维。虽然食管支架置入治疗AC的结果令人鼓舞，但关于支架置入后安全性和长期疗效的数据和研究有限，不建议将其作为常规治疗方式，目前临床上也未大范围推广。

5.5 食管下括约肌Heller切开术 Heller肌切开术可分为开放性手术和腔镜下手术，开放性手术根据路径分为经胸和经腹，腔镜下手术分为胸腔镜或者腹腔镜手术(LHM)。开放性Heller肌切开术创伤大、术后并发症多，而腔镜手术创伤小、恢复快、并发症相对少。与LHM比较，胸腔镜手术有对患者肺功能要求高、创伤大、无法附加胃底折叠术以预防回流等缺点。有文献报道LHM 短期疗效显著，达88%～97%〔33〕，LHM 5年后症状改善成功率约为85%〔34〕，欧美国家认为LHM是AC初始治疗的首选方法,但是因为腹内段食管长度的限制，肌切开长度受限〔35〕。为了预防术后胃食管反流，LHM需要附加胃底折叠术，常见术式包括Dor前折叠、Toupet后折叠、Nissen全折叠。Nissen胃底全折叠术的患者吞咽困难的复发率明显较Dor胃底折叠术高，而Toupet后折叠与Dor前折叠抗反流效果相当〔36〕，它们之间的选择基于外科医生的偏好。总而言之，部分胃底折叠术的效果优于全胃底折叠术〔7〕。

5.6 POEM 2007年，Pasricha等〔37〕在猪模型上首次实施了POEM，证明了它的可行性。随后，2010年Inoue等〔38〕在人身上首次开展了POEM，作为备受关注的新兴技术，POEM迅速在世界范围内流行起来。POEM是一种在内镜下进行的微创手术，常见并发症有出血、穿孔、气胸、胸腔积液、食道反流等。国内学者回顾性分析了1 680例接受POEM治疗的患者，发现POEM术后不良事件发生率为3.3%〔39〕；而且，POEM能显著降低Eckardt评分和LES压力，一项长达12个月的随访显示其成功率为82.5%〔40〕。与LHM相比，POEM的主要优势在于缩短了住院时间和恢复时间〔41〕；此外，POEM特有的优势是能够延长肌切开的长度，较长的肌切开可能对食管痉挛性疾病(如Ⅲ型AC、弥漫性食管痉挛)治疗更有效。不同亚型AC治疗效果存在差异，美国胃肠病学协会(AGA)的指南指出：Ⅱ型AC行POEM治疗效果最好，Ⅰ型其次，Ⅲ型最差〔42〕。Ⅱ型患者PD疗效优于LHM，而Ⅲ型患者LHM或POEM的疗效更好〔19〕。国际食管疾病联合会(ISDE)指南指出POEM与其他疗法(如Heller肌切开术联和胃底折叠术或者PD)相比，胃食管反流病(GERD)发生率更高，所以指南建议应充分告知患者POEM术后GERD风险，并考虑后续的抑酸治疗〔43〕。总而言之，POEM的短期有效性及安全性确切。

5.7 食管切除术 终末期AC(ESA)的特点包括肌切开术失败、食管严重扩张(>6 cm)和弯曲及因进行性吞咽困难和呕吐等导致营养恶化，对于这些患者，食管切除术可能是最后的手段〔44〕。食管切除术存在的技术难度：①食管的解剖形态发生了变化，②食管壁扩张和突出的血管导致术中止血困难，③ESA常已经过多次手术治疗，导致食管与周围脏器瘢痕粘连，分离困难。

综上所述，老年AC患者症状相对轻，胃镜表现不典型，不能单独依靠胃镜排除AC，需联合HRM鉴别诊断及分型，同时结合其他影像学等检查进行综合分析，不仅为老年AC的诊断提供更加可靠的依据，也为选择个体化精准治疗方案奠定基础。