DA-EPOCH 方案±美罗华治疗高危弥漫性大B 细胞淋巴瘤

何 靖，刘安平，蓝 海，古学奎

（广州中医药大学第一附属医院血液科，广州 510405）

弥漫性大B细胞淋巴瘤（difused large B-cell lymphoma, DLBCL）作为非霍奇金淋巴瘤中（non-Hodgkin lymphomal, NHL）最常见的一种，其发生率高达40%～50%，随着CD20抗体——美罗华的问世，RCHOP逐步成为DLBCL的一线治疗方案，该方案疗效好，缓解率较高，文献报道[1-2]使用DLBCL患者3年总生存（overall survival, OS）可高达64%，但由于该疾病异质性极强，不同亚型预后差异较大，如何提高高危DLBCL患者疗效，延长其长期无病生存（progression-free survival, PFS）及OS，则是亟待解决的难题。近年来诸多研究[3-5]表明DA-EPOCH±R方案治疗复发难治性DLBCL中展现一定疗效，可显著提高患者的完全缓解（complete remission, CR）率及生存率，考虑到IPI≥3的DLBCL患者复发风险极大，本研究使用DA-EPOCH±R方案来治疗初始高危DLBCL患者，收集2016年10月—2018年10月期间我科使用DA-EPOCH±R方案来治疗初始高危DLBCL患者19例病例资料，以观察其近期疗效和不良反应。

1 资料和方法

1.1 一般资料 免疫组化包括CD20、CD3、CD5、CD10、Bcl-2、Bcl-6、Ki-67、IRF4/MUM1、MYC 等，经病理确诊为DLBCL的19例患者中男性10例，女性9例，年龄25～80岁，平均年龄56岁。临床分期（Ann-Arbor）：II期3例，III期5例，IV期11例；乳酸脱氢酶（LDH）正常5例，升高14例；IPI = 3分患者11例，IPI = 4分患者8例；19例中2例合并骨髓浸润。13例采用DA-EPOCH+R治疗，6例采用DAEPOCH治疗。

1.2 DA-EPOCH±R治疗方案 日用量：依托泊苷（VP16）50 mg/m2，多柔比星（ADM）10 mg/m2，长春新碱（VCR）0.5 mg/m2，上述三药混合持续静滴96 h（d1-d4），环磷酰胺（CTX）750 mg/m2，强的松60 mg/m2（d1-d5），美罗华（R）375 mg/m2，21 d为1疗程。化疗前给予止吐、护胃、护肝、护心、碱化水化尿液及营养并支持对症治疗，化疗结束后若中性粒细胞（ANC）＜1×109/L，则给予皮下注射粒细胞集落刺激因子300 ug直至ANC＞1.5×109/L；若血小板计数（PLT）＜30×109/L，则给予白细胞介素-11 3.5 mg皮下注射，若PLT＜20×109/L则给予输注同型血小板。以每疗程化疗后的骨髓抑制程度为依据，若化疗结束后粒细胞缺乏或血小板＜25×109/L时间大于1周，则将化疗中VP16、ADM或EPI及VCR剂量较少20%。4个疗程化疗后进行PET-CT中期疗效评估，若有效则继续按原方案巩固2～4疗程，无效则考虑更换其他方案。

1.3 疗效评价 所有患者4个疗程后复查PET-CT来进行中期疗效评估，按照淋巴瘤PET-CT疗效评估标准来进行疗效评估，疗效标准分为：1）完全缓解（CR）：所有病灶证据均消失，淋巴结、肝脾及骨髓正常；2）部分缓解（PR）：没有新发病灶，原肿块最大垂直径缩小50%以上，肝脾无增大；3）疾病进展（PD）或复发：任何新发增加病灶，多个病灶最大垂直径增大50%以上，骨髓新发或复发；4）疾病稳定（SD）：未达CR、PR或PD标准。疗效总有效率（ORR）=CR+PR。

1.4 不良反应 按照美国卫生和公共服务部制定的不良反应评价标准（CTCAE）[6]进行临床评估，分为I-IV度。

1.5 统计学方法 应用SPSS 17.0统计学软件进行分析，计量资料采用 t检验 ；计数资料以率（%）表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果 所有患者接受4个周期的DAEPOCH±R方案化疗后，19例患者中11例达到CR（57.9%），5例达到PR（26.3%），ORR为84.2%（16/19），2例因疗效不佳换用二线治疗方案，1例因IV度骨髓抑制而减量,另有1例因合并严重骨髓抑制导致临床死亡。使用DA-EPOCH+R化疗的患者较使用DAEPOCH的患者总疗效无统计学差异（P＞0.05）。

2.2 不良反应 使用DA-EPOCH±R方案主要不良反应表现为骨髓抑制，其中I-II度6例（37.5%），III-IV度2例（10.5%），I-II度口腔黏膜炎3例（15.8%），I-II度心脏毒性4例（21.0%）。

3 讨论

DA-EPOCH±R方 案 中 VP16、ADM 或 EPI及VCR等抗肿瘤药物具有时间依赖性，上述多种药物混合持续静脉滴注96 h可以有效覆盖肿瘤细胞的增殖周期，并且低浓度持续静脉滴较一次性大剂量化疗而言，还可以通过抑制多重耐药基因-1的过表达，从而降低其蛋白产物—P糖蛋白在肿瘤细胞尤其是NK/T细胞中水平，来克服肿瘤细胞耐药[7-8]；同时该技术因持续静滴蒽环类药物，故在维持其化疗效应作用下可以有效降低该药物谷浓度，从而减轻其心脏毒性。正是基于DA-EPOCH±R独特的抗肿瘤机制，国外Wilson[9]将该方案首次用于治疗复发难治性DLBCL患者，74例患者使用该方案后CR为27%，PR为60%，ORR高达87%，中位OS达到19个月。同样地，国内双跃荣等[10]报道使用该方案治疗22例复发难治性B细胞侵袭性NHL患者，2年OS为81.8%，3年OS仍达到77.3%。上述国内外研究表明DA-EPOCH±R作为复发难治性DLBCL一线治疗的地位突出。

本研究中所有患者均为高危并且IPI评分≥3分，这部分患者LDH较高，Ann-Arbor分期多为III-IV患者，其侵袭性较强，即使通过增加化疗药物剂量，其临床疗效较差，国内外指南对此类患者并无相关共识及强烈推荐。但考虑此类患者病情容易反复，疗效较差[11-13]，我们尝试较早将DA-EPOCH±R方案在高危DLBCL患者的初始诱导缓解中优先使用，其结果令人鼓舞。该方案CR率57.9%，PR率26.3%，ORR率可达84.2%，与国内学者[14-15]报道结果是一致的。美国Dunleavy K教授[16]通过对51例原发纵隔DLBCL采用DA-EPOCH±R进行化疗，中位随访时间为63个月，EFS及OS可高达93%及97%。国内张晓丽教授[14]将该方案用于治疗Bcl-2及c-myc阳性高危DLBCL患者，其ORR高达89.3%，上述研究证实DA-EPOCH±R方案在高危DLBCL可被作为初始诱导缓解方案的一线选择。

本研究显示，DA-EPOCH±R方案主要副作用为骨髓抑制[17]，其中III-IV度骨髓抑制发生率为10.5%，但通过给予粒细胞集落刺激因子及白细胞介素-11和输注血小板治疗后，患者成功度过骨髓抑制期。非血液学毒性主要表现为口腔黏膜炎及心脏毒性，但其程度多为I-II度，且发生率较低，经过积极给予保护口腔黏膜及漱口、护肝、护心等治疗后，患者上述不良反应基本得到控制，上述结果都提示DA-EPOCH±R方案毒副反应小，病人耐受性较好。