正常组织并发症概率模型预测食管癌患者行同步放化疗时发生中-重度急性放射性食管炎的效能▲

蓝 柳 莫玉珍 赵迎喜 韦婷婷

(1 广西科技大学第二附属医院放疗三科，柳州市 545006，电子邮箱：290475187@qq.com；2 广东省广州市红十字会医院放疗科，广州市 510220)

食管癌是一种恶性程度高的肿瘤，在中国大多数食管癌患者确诊时已属中晚期，失去了根治性手术机会。自放射治疗肿瘤协作组(Radiation Therapy Oncology Group,RTOG)85-01临床试验取得里程碑式的结果以来，同步放化疗已成为不适合手术治疗的食管癌病例的标准治疗方法[1]。虽然有关合适的照射方式和剂量仍然存在争议，但在过去的10年中，≥60 Gy的同步放化疗已经成为大多数医院治疗食管癌的标准方法。然而，提高放射剂量可致放射性食管炎的发生率及严重程度增加，尤其是同步使用双药化疗时，急性放射性食管炎的发生率及严重程度均较单纯放疗或序贯放疗显著增加。轻度食管炎仅对患者造成不适或进食改变，但中-重度食管炎不仅限制了放射剂量的提高，还可能导致治疗中断从而降低疗效。故准确有效地预测中-重度急性放射性食管炎，为患者选择适宜的治疗方案以及采取有效的预防措施尤为重要。正常组织并发症概率(normal tissue complication probability,NTCP)模型属于经典的LKB(Lyman-Kutcher-Burman)模型，逻辑稍复杂，但预测结果相对准确。本研究分析NTCP模型拟合参数预测行同步放化疗食管癌患者发生中-重度急性放射性食管炎的效能，以期为急性放射性食管炎的防治提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年1月至2019年1月于广西科技大学第二附属医院和广州红十字会医院初诊为食管癌的患者。纳入标准为:(1)经组织学证实为食管癌鳞状细胞癌；(2)根据美国癌症联合委员会分期第7版，临床分期为Ⅱ～Ⅳ期且无行根治手术指征者；(3)Karnofsky功能状态评分≥70 分，预期生存期大于6个月；(4)无器官功能障碍。排除标准：(1)合并有其他部位恶性肿瘤者；(2)临床资料收集不完全者；(3)合并其他内科疾病导致放疗中断的患者。最终纳入71例患者，男性56例，女性15例，年龄(55±4.2)岁，临床分期：Ⅱ期12例，Ⅲ期43例，Ⅳ期16例。

1.2 治疗方法 入组患者治疗前检查肝、肾、心、肺功能均正常，白细胞≥3.0×109/L，中性粒细胞≥1.5×109/L，均行TP方案同步放化疗。

1.2.1 化疗方案：采用紫杉醇联合顺铂化疗。顺铂75～80 mg/m2静脉滴注，第1～3天使用；紫杉醇135～150 mg/m2静脉滴注，静滴3 h，第1天使用。21 d为1个周期，共2个周期。

1.2.2 放疗方案：采用调强适形放射治疗(intensity modulated radiation therapy，IMRT)。行胸部CT增强扫描模拟定位，其中肿瘤靶区(gross tumor volume,GTV)定义为原发肿瘤的总体积(GTVnx)+累及淋巴结(GTVnd)；临床靶区(clinical target volume,CTV)定义为原发肿瘤加沿着食道和贲门长轴向上和向下扩3.0～4.0 cm以及周围外扩0.6～1.0 cm的区域，CTV也应该包括覆盖选择性淋巴结区，具体勾画根据食道和食道胃结合部中原发肿瘤的位置而定；淋巴结CTV定义为GTVnd外扩0.5～1.5 cm；计划靶区(planning target volume,PTV)在CTV基础上外扩0.5～1 cm。均采用Pinnacle逆向调强计划系统设计，放疗计划必须达到危及器官限量，其中双肺受照射量≥20 Gy的体积(V20)<30%、双肺V30<20%，平均肺剂量(mean lung dose,MLD)<15 Gy；心脏V40<30%、心脏V30<40%；脊髓最大剂量<45 Gy。使用西门子和瓦里安直线加速器6 MV-X射线放疗,照射剂量均为转换的等效生物剂量,并经组织非均匀性校正,采用常规分割，2.0 Gy/次，1 次/d，5 d/周，总剂量54～68 Gy。

1.3 相关物理指标的评价 以GTV几何中心为归一点计算剂量,采用横切面等剂量分布图、剂量体积直方图(dose volume histogram,DVH)评价治疗计划。观察的指标包括食管长度、食管容积；食管所接受的最大剂量、最小剂量、平均剂量、V30～V65以及30～65 Gy剂量照射的环周食管长度(length of esophageal total circumference treated with 30～65 Gy,LETT20～LETT65)。

将所有患者的食管DVH数据(x)输入NTCP模型中拟合参数，使用最大似然性分析估计参数。NTCP模型参数TD50(1)、m、n可根据3个放射性食管炎等级来调整(Ⅰ级：无；Ⅱ级：<2级放射性食管炎症状；Ⅲ级：≥2级放射性食管炎症状)，以最大限度地预测并发症的准确性。最终经计算得出m=0.15，n=0.29，TD50(1)=54 Gy。

1.5 放射性食管炎评价 急性放射性食管炎定义为在开始放疗后的90 d内出现的食管副反应；同步放化疗期间，根据患者的主诉和症状及相关实验室、影像检查诊断放射性食管炎。按RTOG分级标准进行严重分级：0级，无症状；1级，轻度吞咽困难或吞咽疼痛，需用表面麻醉药、非麻醉药镇痛或进半流饮食；2级，中度吞咽困难或吞咽疼痛，需麻醉药镇痛或进流质饮食；3级，重度吞咽困难或吞咽疼痛，伴脱水或体重下降大于15%，需鼻胃饲或静脉输液补充营养；4级，完全梗阻，溃疡、穿孔或瘘管形成。以≥2级为中-重度急性放射性食管炎。

1.6 统计学分析 采用SPSS 13.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验；采用二元Logistic回归模型进行多因素分析；采用MedCalc 19.06软件绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线分析相关参数的预测效能，采用z检验比较不同指标的预测效能。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者受照射情况及急性放射性食管炎发生情况 所有患者的放射总剂量为(58.09±4.65)Gy，食管的最大剂量和最小剂量分别为(57.4±8.5)Gy和(1.4±12.2 )Gy，PTV的食管长度为(13.2±2.9)cm，食管容积为(28.6±9.9)mm3。同步放化疗期间，有25例(35.2%)没有或出现≤1级的急性放射性食管炎，28例(39.5%)出现2级急性放射性食管炎,16例(22.5%)出现3级急性放射性食管炎，2例(2.8%)出现4级急性放射性食管炎。5例患者因急性放射性食管炎(3例3级，2例4级)导致放疗暂停(1～5 d)，经治疗后完成放疗。

2.2 行同步放化疗时食管癌患者发生中-重度急性放射性食管炎的单因素分析 两类患者间食管V50、LETT55和NTCP模型差异有统计学意义(均P<0.05)，见表1。

表1 单因素分析结果

2.3 行同步放化疗时食管癌患者发生中-重度急性放射性食管炎的多因素分析 以食管V50、食管LETT55和食管NTCP为自变量(均为连续变量)，以发生中-重度急性放射性食管炎为因变量(否=1，是=2)，使用逐步向前回归法，进行多因素Logistic回归分析。结果显示，食管V50、食管LETT55水平及食管NTCP模型均是中-重度急性放射性食管炎发生的影响因素(均P<0.05)，见表2。

表2 多因素Logistic回归分析结果

2.4 ROC曲线分析 食管LETT55、食管V50、食管NTCP模型、食管V50联合食管LETT55预测同步放化疗治疗时食管癌患者发生中-重度急性放射性食管炎的曲线下面积分别为0.654(P=0.033,95%CI:0.532～0.763)、0.696(P=0.007,95%CI:0.559～0.833)、0.860(P<0.001，95% CI:0.766～0.954)、0.789(P<0.001，95% CI:0.670～0.907)，见图1。食管LETT55联合食管V50、食管NTCP模型的曲线下面积均分别大于食管LETT55、食管V50(均P<0.05)，但NTCP模型与LETT55联合V50比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

图1 各指标模型预测中-重度急性放射性食管炎的ROC曲线

表3 食管LETT55、V50、NTCP模型预测中-重度急性放射性食管炎的效能比较

3 讨 论

由于大部分食管癌患者就诊时病情已为中晚期，已不适合接受手术治疗，而单纯应用放疗治疗食管癌可以使患者的5年生存率提高10%，但总体治疗效果仍不尽如人意。放疗失败的主要原因为局部未控和复发，其次才是远处转移[2]。因此，局部进展期食管鳞癌患者更适合采用同步放化疗进行治疗[3]。对于根治性放疗的剂量，IMRT时可以给予肿瘤靶区更高的剂量，同时正常组织也得到更好的保护，这不仅可提高疗效，还减少了副作用。越来越多的临床试验证实，60 Gy或更高的辐射剂量是合理的[4-6]。近年的美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南更新后，其在推荐根治放疗剂量时，也提出更高的剂量对颈段食管癌可能是合适的，特别是不计划进行手术治疗时[7]。

高剂量的同步放化疗改善了局部控制和总体生存率，但随之带来的副反应较单纯放疗或序贯放化疗明显增加，在各种放疗副反应中，急性放射性食管炎尤为突出[8]。急性放射性食管炎降低了患者的生存质量，严重时会导致治疗中断或患者拒绝进一步治疗，甚至患者死亡。因此，临床上迫切需要找到针对急性放射性食管炎的有效预测指标，来权衡放疗的处方剂量：既要给予治疗肿瘤有效的处方剂量，又要兼顾控制放射性食管炎的发生率和严重程度。在调强放疗中，物理因素是预测急性食管炎和制定放疗计划的重要依据。近年来，有大量的胸部肿瘤放化疗研究，获得了一部分急性放射性食管炎的物理预测因子，但由于放化疗方式的不同，得出的预测因子差异较大。其中，Zhang等[9]发现，食管V40是非小细胞肺癌患者行同步放化疗时发生≥2级急性放射性食管炎的唯一影响因素，而食管V50能更准确地预测≥3 级急性放射性食管炎；Kwint等[10]分析了IMRT联合化疗后非小细胞肺癌患者发生急性放射性食管炎与食管剂量-体积参数的剂量-效应关系，发现食管V50是≥3级急性放射性食管炎最显著的剂量学预测因子，食管V50模型预测≥2级急性放射性食管炎的效能明显优于食管V35模型；而祝淑钗等[11]发现，在接受三维适形放疗的非小细胞肺癌患者中，食管照射的最大剂量是≥2级急性放射性食管炎的独立影响因素；余丽娌等[2]提出，在胸部肿瘤放射治疗中，当行同步放化疗时，食管剂量限定在V35≤20%、V50≤30%可明显减少食管炎的发生；V35和V40<23%、照射的平均剂量<28 Gy时可减少≥2级食管炎；≥3级食管炎最有意义的预测因子为V50；V50<26%、V50<17%时可以减少重度放射性食管炎的发生。本研究结果显示，对于使用TP方案同步放化疗的食管癌患者，食管V50、食管LETT55与中-重度急性放射性食管炎显著相关(P<0.05)，这与上述部分的研究结果相似，也进一步论证了食管V50是中-重度急性放射性食管炎较准确的预测因素。本研究的ROC曲线分析结果显示，LETT55与V50的预测效能接近(P<0.05)，且均低于0.7，而二者联合的预测效能则显著提高。这提示就单个剂量学因素预测价值来看，没有哪项参数单独应用时具有明显的优势。

正常组织发生并发症的概率遵循S型剂量-响应曲线，个体患者并发症概率值可借助NTCP模型使用剂量参数来计算，因此需要从诸多经典NTCP模型中选择合适的模型进行参数拟合。但目前的研究模型主要集中于肺癌放化疗时预测急性放射性食管炎模型的建立。如Zhu等[12]进一步细化，建立了一个针对中国人体积效应偏小的LKB NTCP模型来预测接受胸部单独放疗或联合化疗时发生放射性食管炎的发生概率。但此类研究仍然偏少，而且专门针对食管癌放疗中发生放射性食管炎的预测模型，目前更鲜有报道。因此，我们在建模过程中，参考了Zhu等[12]、Wijsman等[13]、Skripcak等[14]所描述的预测放射治疗毒性模型的方法；该方法允许评估多重共线性和选择模型的最优阶，而这两者是评估一个模型能否适合其他疾病群体的重要因素。本研究结果提示，对于接受同步放化疗的食管癌患者，食管NTCP与中-重度急性放射性食管炎的发生相关，且其对中-重度急性放射性食管炎的预测效能较好(P<0.05)。此外，NTCP模型的预测效能均优于LETT55或V50的单独预测效能(P<0.05)；虽然该模型的曲线下面积与LETT55联合V50的曲线下面积差异无统计学意义(P>0.05)，但该模型的曲线下面积大于0.85，而LETT55联合V50的曲线下面积小于0.8，提示前者的预测效能略优于LETT55联合V50的检测效能。这主要是由于NTCP模型能够充分利用并全面展示整个DVH的数据信息，在优化和筛选方案中能够起到良好的指导作用。

本研究具有一定的不足：(1)本研究为回顾性研究，数据质量较差。而Niezink等[15]开发了一个标准化的程序，可前瞻性地采集肺癌放疗时的数据，在后期临床研究中我们可利用其进一步验证。(2)NTCP模型仅分析了一部分物理参数。有学者在回顾三维适形治疗、IMRT或质子束治疗非小细胞肺癌的研究中发现，不同的化疗方式、化疗药物均是影响放射性食管炎发生的独立因素，均应拟合入LKB NTCP模型中[16]。为了将这个问题最小化，我们仅选取治疗方案相同的患者，但其他相关临床因素，如贫血、白细胞、粒细胞水平，体重减轻等，均未纳入模型中进行分析，对于个体化放疗计划评估存在偏倚。这也是本研究中NTCP模型检测效能没有明显优于LETT55联合V50检测效能的原因之一。因此，需要更多研究者在进一步的前瞻性研究中深入探索。在下一步研究中，我们也计划进一步采集多样化的数据，以提升LKB NTCP模型的预测能力。

对于进展期食管癌已失去根治手术治疗机会的患者，LKB NTCP模型参数能更好地利用DVH信息，对急性放射性食管炎的预测价值优于食管V50、食管LETT55等物理参数。此模型可应用于放疗计划设定时，预测急性放射性食管炎的发生，评估放疗计划的优劣和调整处方剂量。