新生儿万古霉素血药浓度监测与用药分析

张雪，陶兴茹，裴保方，段彦彦，刘晓玲，李燕

（郑州大学附属儿童医院，河南 郑州 450000）

万古霉素属糖肽类抗菌药，是目前临床上治疗感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA）、表皮葡萄球菌和肠球菌等革兰阳性球菌的重症患者的首选药物[1]。重症监护室新生儿常见的感染性疾病如新生儿肺炎和新生儿败血症，革兰阳性球菌是主要感染病原菌之一[2]。由此万古霉素在新生儿重症感染治疗中占有重要的地位。由于新生儿身体各器官发育还不完善，万古霉素在其体内的药动学参数与成人有较大的差异。研究显示当万古霉素血药谷浓度小于10 mg/L时容易诱导细菌耐药，万古霉素谷浓度高于15 mg/L可以显著降低感染治疗失败率和增加肾毒性发生率[3]。为确保新生儿特别是早产儿的用药安全，减少用药过程中不良反应的发生，临床应用万古霉素时需随时监测血药浓度，以调整给药剂量，使万古霉素血药谷浓度维持在安全、有效的范围（10～20 mg/L）[4-5]。为了解我院新生儿万古霉素的使用情况及血药浓度监测现状，本文抽取我院2016年7月1日－2017年6月30日收治的新生患儿病历，参考2011年版《万古霉素临床应用中国专家共识》、《万古霉素个体化给药临床药师指引》、《中国万古霉素治疗药物监测指南》、万古霉素最新说明书及相关文献，分析我院新生儿万古霉素的使用情况。结果如下:

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取我院2016年7月1日－2017年6月30日新生儿科应用万古霉素并监测血药浓度的病例。通过电子病历系统，查阅患儿的性别、年龄、诊断、病原学结果、万古霉素用法用量、使用疗程、患儿转归情况等，对所得数据进行分析统计。

1.2 血药浓度监测

患儿应用万古霉素为：注射用盐酸万古霉素（商品名：稳可信，日本Eli Lilly Japan K. K.公司，注册证号：H20080356，规格：500 mg/瓶），用药剂量及时间按万古霉素说明书中规定，每次给药剂量为10～15 mg/kg，出生7 d内的新生儿每12 h给药1次，出生7～28 d的新生儿每8 h给药一次，均通过静脉泵入给药。

采用荧光偏振免疫法测定万古霉素血药浓度，均于给药第5～7次后，下次给药前0.5～1 h采血2 mL为血样，测定血药谷浓度。使用美国雅培公司生产的AXSYM型荧光偏振免疫仪、万古霉素试剂盒、质控盒和标准曲线盒相应试剂盒，血样处理方法均按试剂盒说明书方法操作。

1.3 观察指标

①患儿基本资料；②万古霉素血药浓度；③病原学检查；④不良反应评价：评价用药是否引起耳、肝、肾毒性。治疗前后进行听力筛查，及用药前后尿素(Urea)、血肌酐(Cr)、尿素/血肌酐值(U/C)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)等指标。万古霉素相关肾毒性的定义不太严格，本研究采用以下判定标准：万古霉素治疗期间，以开始使用万古霉素治疗后2次连续监测到血清肌酐（Scr）水平上升，且绝对值上升5 mg/L（44.2 μmol/L）或升高值大于或等于基线水平的50%(以最高值为准)，视为与万古霉素相关的肾功能损伤[6]。⑤临床疗效。疗效判断标准：依据《抗菌药物临床应用指导原则》进行评价，分为痊愈：症状、体征、实验室检查及病原学检查4项完全恢复正常；显效：临床症状明显好转，但上述4项中有1项未恢复正常；进步：病情有所好转，但未达到显效标准；无效：用药72小时后病情无明显进步或加重。

有效率=（痊愈+显效+进步）/总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件处理数据，计量资料以“x±s”表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患儿基本资料

共收集病例247例，纳入符合标准的114例，其中男72例，女42例；入院时平均体质量（2.32±0.97）kg；平均住院天数（27.8±10.6）d。万古霉素血药浓度为2～39 mg/L，平均血药浓度（13.28±8.69）mg/L。临床第一诊断新生儿败血症48例，新生儿肺炎31例，新生儿呼吸窘迫综合征15例，新生儿缺氧缺血性脑病5例，化脓性脑膜炎、新生儿坏死性小肠结肠炎和先天性心脏病各4例，骨髓炎2例，弥散性血管内凝血1例。

2.2 万古霉素血药浓度

纳入的114份病例中，有7例患儿测定了2次血药浓度，共测定121例次，其中小于10 mg/L的56例，大于20 mg/L的19例，介于有效血药浓度范围（10～20 mg/L）内的46例。《中国万古霉素治疗药物监测指南》推荐对于肾功能正常的患者，建议第3天（首次给药48 h后）开始监测万古霉素血药谷浓度；对于肾功能不全的患者，推荐首次给药72 h后开始监测万古霉素血药谷浓度。万古霉素的谷浓度应控制在10～15 mg/L，既可以保证疗效，又可避免发生细菌耐药。指南推荐对于复杂性感染，如MRSA引起的心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎、医院获得性肺炎等，要求万古霉素谷浓度应达到15～20 mg/L。本研究于给药后5～7个维持剂量时收集血样，测量结果显示：万古霉素血药谷浓度在10～15 mg/L的占27.27%，在15～20 mg/L的占10.74%。

2.3 病原学检查

所纳入的病例均进行了病原学送检，检出病原菌60例，阳性率52.63%。其中感染2种细菌8例，有3种菌混合感染2例。标本来源：痰液28例，血液23例，脓液及脓性分泌物3例，脑脊液、腹水及PICC管各2例。药敏结果显示44例对万古霉素高度敏感。病原菌监测结果以G+球菌为主，表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、人葡萄球菌占所检出病原菌的60%以上。见表1。

2.4 不良反应评价

听力筛查未见异常；未出现肾功能损伤病例；治疗前后患儿Urea、Cr、U/C、AST、ALT等各指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表1 病原菌监测结果

表2 临床指标

2.5 临床转归

患儿平均用药时间（15.3±5.2）d，根据疗效评价标准，痊愈67例，显效32例，进步12例，无效（放弃治疗）3例，治疗有效率为97.37%。

3 讨论

3.1 新生儿万古霉素血药浓度监测的必要性

细菌耐药监测网数据显示，近年来MRSA在全国的检出率逐渐上升，成为重症感染重要的革兰阳性菌。万古霉素是治疗革兰阳性菌重症感染的首选药物之一[7]。由于万古霉素的不良反应如耳、肾毒性与血药浓度相关，临床应用时需监测血药浓度。新生儿细胞外液体所占全身体液比值高，各器官发育未成熟，血浆清除率较成年人低，个体差异大[8]，应用万古霉素出现不良反应的可能性更大。因此，为了规范和优化新生儿万古霉素的应用，有必要监测血药浓度。

3.2 万古霉素有效浓度

近年来随着万古霉素“MIC漂移”及在成人MRSA感染中治疗失败的报道，人们开始重新评估万古霉素的给药剂量。目前国内外关于万古霉素在儿童患者中的给药剂量和血药浓度水平之间的关系仍存在争议[5，9]，说明书建议谷浓度不大于10 mg/L，而相关指南共识推荐万古霉素血药浓度应在10～15 mg/L。治疗MRSA引起的重症感染时，建议血药浓度应维持在15～20 mg/L，对于MRSA感染非严重的成人患者，万古霉素谷浓度不建议超过15 mg/L[3,5]。本文统计结果显示，万古霉素血药谷浓度在10～15 mg/L的占27.27%，在15～20 mg/L的占10.74%，原因可能是新生儿特别是早产儿细胞外液药物浓度较高，表观分布容积大，所以血药浓度偏低。本研究中患儿的给药剂量均为说明书推荐剂量，有19例患儿初始测得谷浓度＜5 μg/mL，对此类患儿，有必要调整剂量后再监测血药浓度。尽管已有研究表明高剂量60 mg/（kg·d）给予万古霉素疗效更理想，且不良反应未见增加[10]，但临床上应用时仍按说明书推荐的初始剂量给药，这可能由于高剂量属于超说明书用药，临床担心增加剂量会增加用药风险。对于重症感染的新生儿，为确保疗效和减少耐药的发生，建议在万古霉素血药浓度小于10 mg/L时，稍增加给药剂量，提高血药谷浓度至10 mg/L以上。

3.3 不良反应

万古霉素存在肾毒性和耳毒性等不良反应，新生儿肝肾功能发育不全，需慎用。《中国万古霉素治疗药物监测指南》指出，当万古霉素谷浓度高于15 mg/L时，临床医师和药师应注意监测患者的肾功能。一项meta分析报道万古霉素谷浓度与治疗过程中肾毒性、耳毒性和病死率呈正相关，与肝功能无相关性[11]。另有文献报道应用万古霉素过程中建议检测肝功能[12]。本研究监测患儿使用万古霉素治疗前后肝肾功能、听力等指标，结果显示所纳入的患儿中无一例出现听力异常及血肌酐水平明显升高；治疗前后患儿Urea、Cr、U/C、AST、ALT等各指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05），与文献报道结果一致[6]。提示新生儿使用万古霉素说明书推荐剂量，不会出现耳及肝肾功能损伤。

综上所述，使用万古霉素治疗新生儿革兰阳性菌感染的疗效确切，为保障用药安全，新生儿应用万古霉素治疗时应检测血药浓度，使其维持在有效浓度大于10 mg/L，从而减少细菌耐药的产生，当血药浓度大于15 mg/L时，注意监测肾功能。