阿帕替尼治疗晚期软组织肉瘤的临床疗效和安全性

左立杰，刘维丽，李蕊，王月华，杨已起，刘铮，依荷芭丽·迟#北京市朝阳区三环肿瘤医院肿瘤内科，北京00

2国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科，北京1000210

软组织肉瘤（soft tissue sarcoma，STS）是一类间叶组织来源的恶性肿瘤，可发生于全身及各年龄段，其发病率为（2～3）/10万，占成年恶性肿瘤的1%，病死率占所有肿瘤相关死亡的2%[1]。世界卫生组织（WHO）将STS分为50多种病理组织亚型，常见的亚型包括多形性未分化肉瘤、胃肠道间质肿瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤和恶性神经鞘瘤等[2]。由于发生部位的差异，不同的病理类型间存在较强的异质性。STS的治疗需根据肿瘤的不同病理组织学亚型、分子学特征、病理分期，以及影响预后的因素等，采取包括手术、放疗、化疗和分子靶向治疗在内的个体化治疗模式[3]。手术切除是大部分STS患者的标准化初始治疗方法，且合理的外科手术是唯一治愈STS的手段[4]。约80%的STS患者术后2年可出现复发及远处转移，预后较差，多于8～12个月后死于疾病进展。多柔比星联合异环磷酰胺化疗方案是治疗晚期STS的标准一线化疗方案[5]。目前，国内尚无公认有效的二线化疗药物及治疗方案，如何提高晚期STS患者的二线治疗方案的疗效成为临床有待解决的问题[6]。近年来，多种靶向治疗药物不断应用于进展期STS的治疗，并取得了一定的临床疗效，未来分子靶向药物和免疫治疗药物成为重要的研究方向。肿瘤血管生成是恶性肿瘤发生与发展过程中的关键步骤，抑制肿瘤血管生成成为重要的治疗策略。阿帕替尼是一种口服小分子血管生成抑制剂，可高度选择性地抑制血管内皮细胞生长因子受体2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）的酪氨酸激酶活性，抑制VEGFR2介导的下游信号转导。有研究显示，阿帕替尼治疗晚期STS具有一定的临床疗效，且不良反应总体可控[7]。因此，本研究分析阿帕替尼治疗复发难治性STS的临床疗效和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2016年1月至2018年5月北京市朝阳区三环肿瘤医院收治的晚期STS患者的临床资料。纳入标准：①经病理组织活检证实为晚期STS；②至少有1个可测量的病灶；③既往接受一线及以上化疗方案治疗失败的患者；④美国东部肿瘤 协 作 组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况（performance status，PS）评分≤2分；⑤生存时间≥3个月。排除标准：①合并不可控制的高血压；②伴有心、肝、肾等多器官功能不全；③合并活动性出血者。依据纳入和排除标准，共纳入31例晚期STS患者，其中男14例，女17例；年龄15～71岁，≤65岁28例，﹥65岁3例；ECOG-PS评分：0～1分27例，2分4例；病理类型：平滑肌肉瘤6例，滑膜肉瘤4例，脂肪肉瘤3例，纤维肉瘤3例，血管外皮细胞瘤3例，梭形细胞肉瘤3例，横纹肌肉瘤2例，原始神经外胚层瘤2例，多形性未分化肉瘤2例，恶性外周神经鞘瘤例1例，其他类型2例；原发灶部位：四肢5例，躯干6例，内脏10例，腹膜后7例，头颈3例；所有患者均存在远处转移（肺转移19例，肝转移12例，骨转移8例，腹膜后转移7例）；肿瘤直径≥5 cm共13例，﹤5 cm共18例；既往手术史：接受过1次及以上手术治疗26例，未接受过手术治疗5例；既往是否接受放疗：是7例，否24例；治疗方案：二线治疗22例，三线及以上治疗9例；初次口服阿帕替尼的剂量：250 mg 2例，425 mg 19例，500 mg 10例。

1.2 治疗方法

所有患者用药前均评估血常规、尿常规、肝肾功能、凝血功能和心脏功能。口服阿帕替尼250 mg/d、425 mg/d或500 mg/d，持续服用至疾病进展或出现不可耐受的不良反应，包括血液学不良反应（白细胞减少、血小板减少、贫血）和非血液学不良反应（重度高血压、手足综合征、蛋白尿、出血等），将阿帕替尼减量至250 mg/d或停止用药。服药期间每天测量血压1次，每2周复查血常规、尿常规、肝肾功能和心电图等指标，初次影像学复查时间为服药后6周，随后每8周进行影像学复查。采用电话或门诊复诊等方式进行随访，随访截止日期为2018年7月31日，中位随访时间为18个月（95%CI：3～29）。

1.3 观察指标和评价标准

依据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）[8]评估31例STS患者的近期疗效：完全缓解（complete response，CR），所有目标病灶消失；部分缓解（partial response，PR），基线病灶最大径总和缩小≥30%；疾病进展（progressive disease，PD），基线病灶最大径总和增加≥20%或出现新病灶；病情稳定（stable disease，SD），基线病灶最大径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD。12周疾病无进展率=口服阿帕替尼治疗时间达12周时疾病无进展例数/总例数×100%，客观有效率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。根据国际肿瘤化疗药物不良反应评价系统（CTCAE 4.0）[9]评估所有STS患者的不良反应。评估患者的远期疗效，包括无进展生存时间（progression free survival，PFS）和总生存时间（overall survival，OS），PFS指首次口服阿帕替尼至PD或死亡的时间，OS指开始口服阿帕替尼至因任何原因死亡的时间。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0软件对数据进行统计分析。计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，生存率的比较采用Log-rank检验。P﹤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

31例STS患者中，0例达到CR，5例达到PR，19例达到SD，7例为PD，ORR为16.1%（5/31），DCR为77.4%（24/31）。

2.2 远期疗效

随访至2018年7月31日时，已有24例患者出现PD，7例患者仍持续口服阿帕替尼治疗。所有患者的中位PFS为4.6个月（95%CI：1.5～12.0），12周疾病无进展率为64.5%，中位OS为8.0个月（95%CI：3.0～12.0）。（图1）

2.3 不同临床特征STS患者PFS和OS的比较

不同性别、年龄和转移部位STS患者的PFS比较，差异均有统计学意义（χ2=5.226、14.697、3.940，P﹤0.05）；不同ECOG-PS评分、原发灶部位、既往是否手术、既往是否放疗、治疗方案和肿瘤直径STS患者的PFS比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。不同性别、年龄、ECOG-PS评分、原发灶部位、既往是否手术、既往是否放疗、治疗方案、肿瘤直径和转移部位STS患者的OS比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。（表1）

图1 31例STS患者的生存曲线

2.4 不良反应情况

随访期间，31例STS患者发生的1～2级不良反应，包括血液学不良反应（白细胞减少13例），以及非血液学不良反应（高血压15例，蛋白尿13例，手足综合征7例，口腔溃疡8例，出血5例，声音嘶哑1例）。5例患者因发生3级非血液学不良反应将阿帕替尼剂量减低至250 mg/d，其中2例为出血，2例为蛋白尿，1例为声音嘶哑。所有患者未发生4级不良反应。

表1 不同临床特征STS患者的PFS和OS（ n=31）

3 讨论

成年STS是一种较少见，且异质性较强的恶性肿瘤，发病率较低，早期治疗以手术及局部放化疗为主。晚期STS患者生存期较短、预后较差。多柔比星联合异环磷酰胺化疗方案作为一线治疗晚期STS的有效率约为35%[10]。目前，对于一线治疗失败的晚期STS患者，国内尚没有标准的二、三线治疗方案。研究显示，单药多西他赛作为二线化疗药物治疗晚期STS，有效率约为17%[11]。吉西他滨联合多西他赛是目前应用较多的二线化疗方案，吉西他滨在STS的治疗中也显示出了一定的临床疗效[12]。近年来，随着对STS发病机制的深入研究，分子靶向药物和免疫抑制药物越来越多的应用于晚期STS患者，并显示出了一定的临床疗效，为晚期STS的治疗开辟了新方向。PALETTE研究为一项Ⅲ期临床研究，探讨帕唑帕尼二线治疗晚期STS的临床疗效，该研究共纳入369例既往蒽环类为基础化疗方案治疗失败的转移性STS（脂肪肉瘤除外）患者，随机分为帕唑帕尼单药组和安慰剂组，结果显示，帕唑帕尼单药组患者的PFS明显长于安慰剂组（4.6个月vs 1.6个月，P﹤0.01）[13]。表明帕唑帕尼二线治疗转移性STS患者的效果较好，帕唑帕尼成为美国食品药品监督管理局批准的第一个用于治疗晚期STS的二线靶向药物。国内一项多中心盐酸安罗替尼治疗STS的Ⅱ期临床研究结果显示，患者的12周疾病无进展率为68.42%，达到了主要研究终点，中位PFS为5.63个月[14]。此外，安罗替尼的安全性也较好。2018年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）口头报告了一项盐酸安罗替尼的ⅡB期临床研究，结果显示，安罗替尼组患者的中位PFS为6.27个月，明显长于安慰剂组的1.47个月（P﹤0.01），ORR分别为 10.13% 和 1.33%（P=0.0145），DCR分别为55.7%和22.67%（P﹤0.01）。表明安罗替尼在已有的临床研究中均显示出较好的临床疗效，有望成为STS的二线治疗方案。

阿帕替尼是一种新型的小分子抗肿瘤血管生成剂，属于VEGFR2酪氨酸激酶抑制药。阿帕替尼的主要作用机制是竞争性结合VEGFR2细胞内酪氨酸ATP结合位点，通过阻断VEGF结合后的信号转导通路，有效抑制肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤细胞的增殖和转移[15]。早在2014年，国家食品药品监督管理总局就已经批准阿帕替尼用于晚期胃或胃-食管结合部腺癌的三线或三线以上治疗。多项研究也已证实，阿帕替尼在肺癌、乳腺癌、肝癌、结直肠癌和卵巢癌等的治疗中具有一定的临床疗效[16-17]。Yan等[18]采用阿帕替尼（425 mg/d）治疗1例化疗失败的晚期多形性脂肪肉瘤患者，患者的生活质量明显提高，PFS为3个月。Ji等[19]采用阿帕替尼治疗1例晚期血管肉瘤患者，结果显示，与化疗相比，该患者的耐受更好。Zhu等[20]采用阿帕替尼治疗31例晚期STS患者的研究结果显示，DCR为75.0%，中位PFS为4.25个月，中位OS为9.43个月。由此可见，对于一线或一线以上化疗失败的晚期STS患者，采用阿帕替尼靶向治疗具有一定治疗前景。

本研究结果显示，31例STS患者的中位PFS为4.6个月，12周疾病无进展率为64.5%；中位OS为8.0个月；此外，性别、年龄和转移部位可能与STS患者的PFS有关，与Atean等[21]的研究结果相符，表明阿帕替尼在晚期STS患者二、三线治疗中疗效确切。

本研究结果显示，31例STS患者接受阿帕替尼治疗后，最常出现的不良反应为高血压、蛋白尿、手足综合征、白细胞减少、口腔溃疡和出血等，但这些不良反应多为1～2级，对症处理后缓解。此外，5例患者因发生3级非血液学不良反应而将阿帕替尼的服药剂量减低至250 mg/d，给予对症处理后缓解。所有患者未发生4级不良反应发生及相关性死亡。相关研究显示，阿帕替尼引起的药物不良反应，如高血压、蛋白尿和手足综合征的早期出现与临床疗效和生存获益相关[22]，但尚需进一步大样本、多中心、随机的临床研究，以验证阿帕替尼治疗晚期STS后出现不良反应的时间及程度是否与疗效及预后相关。

综上所述，阿帕替尼治疗一线及以上化疗失败的晚期STS患者，有一定的临床疗效，且安全性较好，但由于本研究样本量小，尚需进一步大样本的随机对照组研究进行验证。