TACE序贯奥沙利铂+氟尿嘧啶动脉灌注化疗联合替吉奥方案治疗胃癌肝转移的疗效观察

丁德权，崔方博，陈媛媛

马鞍山市人民医院1肿瘤介入科，2肿瘤化疗科，安徽马鞍山243000 0

流行病学研究证实，在晚期胃癌患者中，肝脏是胃癌远处转移的常见器官之一[1]。发生肝转移后，肝脏代谢、合成等正常生理功能受到明显影响，导致肝功能不全、黄疸、腹腔积液、疼痛、出血等肿瘤晚期并发症的发生，因此，胃癌肝转移的发生是患者预后不良的重要标志，影响着患者的总生存时间和生活质量[2-3]。姑息化疗对晚期胃癌的治疗有效率低，对肝脏转移灶的局部控制更缺乏有效手段，因此，胃癌肝转移的治疗成为了研究热点。临床上行经导管肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）序贯奥沙利铂+氟尿嘧啶动脉灌注化疗，能够显著促进肝脏肿瘤细胞的坏死和凋亡，促进肝脏转移性肿瘤的萎缩，减轻患者的高肿瘤负荷。但是，长期的临床随访观察研究发现，TACE序贯奥沙利铂+氟尿嘧啶动脉灌注化疗的临床局限性较为明显，治疗后患者的总生存期或者无瘤生存期仍无明显的改善[4]。而替吉奥能够在胃肠道恶性肿瘤的辅助治疗过程中发挥重要作用，其能够通过抑制肝脏转移肿瘤细胞的叶酸和DNA的合成，降低肿瘤细胞的扩增速度，促进肿瘤细胞的凋亡[5]。部分研究者探讨了替吉奥联合TACE序贯奥沙利铂+氟尿嘧啶动脉灌注化疗的临床效果，认为联合治疗后患者的近期临床疗效明显改善，患者的高肿瘤负荷表现明显减轻[6]，但是，对于替吉奥联合治疗后患者的肝功能情况或者生存时间的分析不足。为了指导临床上胃癌肝转移的治疗，本研究探讨了TACE序贯奥沙利铂+氟尿嘧啶动脉灌注化疗联合替吉奥方案的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年2月至2017年2月于马鞍山市人民医院进行治疗的胃癌肝转移患者的病历资料进行回顾性分析。纳入标准：①均于马鞍山市人民医院行胃癌远端根治术，术后发生肝转移；②均经影像学和实验室检查证实为胃癌肝转移；③卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分≥70分，生存期﹥3个月。排除标准：①合并心、肺、肾等重要脏器严重疾病或功能障碍；②合并全身性免疫系统疾病；③依从性差，不能配合治疗和随访；④合并原发性肝癌或其他肿瘤肝转移。根据纳入和排除标准，本研究共纳入80例胃癌肝转移患者。根据治疗方案的不同将患者分为观察组（n=38）和对照组（n=42）。观察组中，男20例，女18例；平均年龄为（60.03±9.15）岁；平均肿瘤最大直径为（3.40±1.21）cm；肝脏平均转移灶为（2.01±0.37）个。对照组中，男24例，女18例；平均年龄为（59.78±9.23）岁；平均肿瘤最大直径为（3.36±1.30）cm；肝脏平均转移灶为（1.98±0.31）个。两组患者的性别、年龄等一般资料比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组患者接受TACE序贯奥沙利铂+氟尿嘧啶动脉灌注化疗方案进行治疗：经股动脉插管至肝动脉，并进行造影确认，经导管注射奥沙利铂150 mg+氟尿嘧啶1000 mg后注入碘化油5～10 ml+表阿霉素10 mg混悬乳剂。观察组患者采用TACE序贯奥沙利铂+氟尿嘧啶动脉灌注化疗联合替吉奥方案进行治疗，从TACE化疗术后第2天（第2～15天）开始口服替吉奥50 mg Bid，第16～28天休息，4周为1个治疗周期，下一个周期重复TACE序贯奥沙利铂+氟尿嘧啶动脉灌注化疗联合替吉奥方案治疗；连续治疗4～6个周期后评估疗效。体表面积﹥1.5 m2时，口服替吉奥剂量为60 mg/m2；体表面积≥1.25 m2或者≤1.5 m2时，口服替吉奥剂量为50 mg/m2；体表面积1.25 m2时，口服替吉奥剂量为40 mg/m2。

1.3 检测方法

分别采集两组患者治疗前后的空腹静脉血5ml，采血部位为肘正中静脉，使用上海精密仪器有限公司生产的HITETIC微型离心机进行离心，1000 r/min离心5 min，离心半径为10 cm，离心后收集上清液。采用免疫化学发光法检测甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）水平，检测仪器为购自美国的Bio-Bad全自动酶标仪，配套试剂盒购自罗氏检测公司；采用全自动生化法检测丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）水平，配套试剂盒购自南京碧云天生物技术有限公司，检测步骤严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.4 观察指标及评价标准

观察两组患者的近期疗效，比较两组患者的血清ALT、AST、AFP水平和不良反应发生情况，分析两组患者的预后。治疗后1个月，参照1979年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）确定的实体瘤疗效评价标准[7]评价患者的近期临床疗效：完全缓解（CR），病变全部消失，且持续1个月；部分缓解（PR），肿块缩小体积≥50%，持续不少于4周；疾病稳定（SD），肿块缩小体积﹤50%或增大﹤25%；疾病进展（PD），一个或多个病变体积增大≥25%，或出现新的恶性肿瘤。治疗总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。

参考世界卫生组织关于抗癌药物常见不良反应分级标准[8]：0级为无不良反应，1级为轻度不良反应，2级为中度不良反应，3级为重度不良反应，4级为危及生命的不良反应。

1.5 随访

对两组患者进行随访观察（通过电话或门诊复诊随访），随访时间为24个月，删失0例，随访80例。记录两组患者的生存时间，并对两组患者进行生存分析。

1.6 统计学方法

采用SPSS 19.0软件对数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料采用M（Q25，Q75）表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验；生存曲线图采用Kaplan-Meier法绘制，生存分析采用Log-rank检验。以P﹤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效的比较

观察组患者的治疗总有效率为78.95%（30/38），对照组患者的治疗总有效率为59.52%（25/42），两组比较，差异无统计学意义（χ2=3.503，P﹥0.05）。观察组患者的近期疗效优于对照组患者，差异有统计学意义（Z=2.081，P﹤0.05）。（表1）

2.2 血清ALT、AST和AFP水平的比较

治疗前，两组患者的血清ALT、AST、AFP水平比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）；治疗后，两组患者的血清ALT、AST水平均明显高于本组治疗前，血清AFP水平明显低于本组治疗前，差异均有统计学意义（P﹤0.01）。治疗后，观察组患者的血清ALT、AST、AFP水平均明显低于对照组患者，差异均有统计学意义（t=9.684，P﹤0.01；t=9.711，P﹤0.01；Z=7.383，P﹤0.01）。（表2）

表1 两组患者的近期疗效[ n（%）]

2.3 不良反应发生情况的比较

观察组和对照组患者治疗后均发生了骨髓抑制、肝功能不全和胃肠道反应，且不良反应发生率较低，经止吐、保肝、降酶和升白等对症治疗后均有所好转。观察组和对照组患者骨髓抑制、肝功能不全和胃肠道反应的发生率比较，差异均无统计学意义（Z=0.185、0.210、0.357，P﹥0.05）。（表3）

表2 两组患者治疗前后的血清ALT、AST和AFP水平比较

2.4 生存情况的比较

观察组患者的中位总生存时间为18.00个月（95%CI：14.10～22.01个月），对照组患者的中位总生存时间为14.00个月（95%CI：11.02～16.50个月）。Log-rank检验结果显示，两组患者的生存情况比较，差异有统计学意义（χ2=6.557，P﹤0.05）。（图1）

表3 两组患者的不良反应发生情况[ n（%）]*

3 讨论

图1 观察组（ n=38）和对照组（ n=42）胃癌肝转移患者的总生存曲线

不良的饮食习惯或者幽门螺杆菌感染等均能够促进胃癌的发生，特别是在具有消化系统肿瘤家族史的患者中，胃癌的发生率更高[9]。胃癌肝转移的发生已成为威胁胃癌患者预后的重要因素[10-11]。临床上通过TACE序贯奥沙利铂+氟尿嘧啶动脉灌注化疗，可以有效促进肿瘤细胞纺锤体的形成，增加肿瘤细胞的凋亡程度。但是，通过一项囊括了179例胃癌肝转移患者的临床研究可以发现，TACE序贯奥沙利铂+氟尿嘧啶动脉灌注化疗，患者肝脏肿瘤转移灶的数量并无明显减少，同时患者的生存时间仍然无明显延长[12]。因此临床上寻找可靠而有效的辅助治疗方式，对于改善胃癌肝转移患者的临床结局具有重要的意义。

在肝动脉灌注化疗的过程中，动脉血管栓塞能够反应性诱导肿瘤病灶组织新生血管的形成，导致肿瘤病灶组织的血流无法被完全阻断，而替吉奥辅助治疗不仅能够通过抑制肿瘤细胞核酸结构的合成促进肿瘤细胞的凋亡，同时替吉奥还能够促进血管内皮细胞的凋亡，抑制肿瘤新生血管的形成，进而减少新生血管的密度，降低血流灌注量[13]。基础方面的研究还认为，在局部肝脏肿瘤病灶组织中替吉奥的药物浓度较高，在肝动脉阻断的短时间内，可明显降低肿瘤细胞的增殖活性[14]。

本研究发现，观察组患者采用TACE序贯奥沙利铂+氟尿嘧啶动脉灌注化疗联合替吉奥化疗后，近期治疗效果优于对照组患者，治疗有效率高于对照组患者，提示TACE序贯奥沙利铂+氟尿嘧啶动脉灌注化疗联合替吉奥化疗能够进一步改善胃癌肝转移患者的治疗结局。通过整理不同的相关文献，分析其原因可能与替吉奥的以下作用机制有关[15]：①替吉奥能够通过降低肝动脉阻断后的肿瘤细胞的增殖速度，降低肿瘤细胞核酸结构的稳定性，从而促进肿瘤细胞的凋亡；②替吉奥能够破坏血管内皮的完整性，提高肝脏肿瘤组织的血流阻断效果，从而提高奥沙利铂的化疗效果。李传萍[16]也认为，对胃癌肝转移患者采用替吉奥联合奥沙利铂一线治疗疗效显著，同时，患者的生活质量也明显改善。AST和ALT是反映肝脏上皮细胞损伤的指标，AFP是肝脏肿瘤的标准指标，治疗后，两组患者的血清AST和ALT水平均明显上升，而AFP明显下降，提示不同的化疗方式均能够对患者的肝功能造成损伤，导致转氨酶的释放，而不同的化疗方式又均能够降低肿瘤标志物水平，改善患者的高肿瘤负荷表现。其中，治疗后，观察组患者的血清ALT、AST、AFP水平均明显低于对照组患者（P﹤0.01），提示替吉奥辅助化疗能够减轻肝脏上皮细胞的损伤程度，保护肝功能。而对于AFP水平的抑制，则主要与替吉奥能够提高肿瘤细胞的缺血程度，进一步促进肿瘤细胞的凋亡有关。骨髓抑制、消化道反应及肝功能不全是化疗过程中常见的不良反应，观察组和对照组患者骨髓抑制、肝功能不全和胃肠道反应的发生率比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05），提示并未因为替吉奥的加入增加相关不良反应。另外，治疗后，观察组患者的中位总生存时间较长，且Log-rank检验结果显示，两组患者的生存情况比较，差异有统计学意义（P﹤0.05），提示了TACE序贯奥沙利铂+氟尿嘧啶动脉灌注化疗联合替吉奥及奥沙利铂化疗能够改善患者的生存情况，这主要是由于替吉奥能够降低肿瘤细胞的活性，提高TACE序贯奥沙利铂+氟尿嘧啶动脉灌注化疗的临床效果，进而改善患者的临床结局。

本次研究的创新性在于探讨了TACE序贯奥沙利铂+氟尿嘧啶动脉灌注化疗联合替吉奥化疗后，患者体内的AST、ALT、AFP等指标的波动情况。综上所述，TACE序贯奥沙利铂+氟尿嘧啶动脉灌注化疗联合替吉奥化疗，能够提高胃癌肝转移的治疗效果，保护患者的肝功能，降低AFP水平，同时还能够改善患者的生存情况。