屈螺酮炔雌醇片对人工流产孕妇子宫血流动力学、内膜微血管密度的影响及意义

秦江霞

人工流产是避孕失败的常用补救措施，但是即使是一种微创手术，也会对子宫内膜造成一定的损伤，且术后患者机体抵抗力下降，容易导致子宫内膜功能恢复不良，主要临床表现为大量阴道出血和/或长期淋漓不尽的阴道少量出血[1-2]。目前，临床上对于人工流产患者，主要给予抗感染、预防术后感染的发生，然而随着医学领域的进步及治疗模式的转变，如何有效促进人流术后患者子宫内膜修复成为研究热点。屈螺酮炔雌醇是近年来应用于临床的新型调整月经周期的药物，其中的炔雌醇为人工合成的高效雌激素，可有效促进子宫内膜增殖，从而修复子宫内膜，并促进子宫内膜上皮、间质、腺体、血管的修复[3-5]，本研究通过观察屈螺酮炔雌醇片对人工流产孕妇子宫血流动力学、内膜微血管密度的影响，旨在为促进人工流产患者康复提供依据，现研究如下。

对象与方法

一、一般资料

选取2016年1月—2017年10月我院收治的140例人工流产患者作为研究对象。纳入标准：1.年龄在18～35岁之间；2.平素月经规则，停经40～60天，彩超显示宫内早孕；3.经医院伦理委员会批准，病人或其家属对本次研究知情同意并签署知情同意书；4.无人工流产禁忌症，术后1个月内无性生活。排除标准：1.患有严重心、肝、肾等器质性病变或合并恶性肿瘤者；2.合并神经、精神系统疾病不能配合治疗；3.对本次研究药物严重过敏者；4.近3个月采用抗生素或中药治疗疾病者；5.合并血液病、内分泌系统疾病和自身免疫性疾病。将上述研究对象随机分为2组。术后给予屈螺酮炔雌醇片口服治疗者为屈螺酮炔雌醇片组，对照组给予安慰剂。对照组年龄22～35岁，平均(28.1±5.5)岁，停经时间45～60 d，平均(51.8±5.3)d，孕次1～3次，平均(2.0±0.4)次，流产次数1～2次，平均(1.3±0.2)次；观察组年龄24～33岁，平均(28.2±5.4)岁，停经时间41～59 d，平均(52.2±5.1)d，孕次1～3次，平均(1.9±0.5)次，流产次数1～2次，平均(1.2±0.2)次。两组患者上述指标无统计学差异(P>0.05)。

二、治疗方法

所有研究对象人工流产术后当天开始给予甲硝唑片(生产厂家：康美药业股份有限公司，批准文号：国药准字H44024120，规格：0.2克/片)口服，0.4 克/次，3次/d、新生化颗粒(生产厂家：江苏仁寿药业有限公司，批准文号：国药准字Z20163013，规格：9克/袋)口服，9 克/次，3 次/d。屈螺酮炔雌醇片组给予屈螺酮炔雌醇片(德国拜耳医药保健有限公司生产，批准文号：国药准字J20080085)口服治疗，每日2片，分2次于8：00和20:00温开水送服，连续服用3天，如48小时后出血量仍未减少，则改为每8小时口服1片至止血。出血停止后逐渐减量，每3天减1片，逐渐减至1片/d，共用药21 d后停药。下次月经来潮如经量正常，则于第5天给予1片/d单次口服，如月经量多，则于第3天起给予2片/d，分2次口服，连服3 d，改为1片/d单次口服，共服用21天。对照组给予安慰剂，共服用21天。

三、观察指标

1.记录两组患者人工流产术后恢复情况，包括：阴道流血时间、阴道流血量以及月经恢复时间。

2.治疗前与治疗3个月后，采用美国GEVOLUSONE10超声诊断仪，用HD15显像经腹部于宫颈-宫体交界处寻找子宫动脉，启动多普勒脉冲模式并将图像调至最清晰状态，校准血流方向与声束夹角在50°～60°之间。记录3～5个相对清晰的血流频谱图像并采用自动计算程序生成子宫动脉搏动指数(pulsatility index,PI)、阻力指数(resistance index,RI)、血流量(blood flow volume,PBF)及血流峰值速度(blood flow peak velocity,Vmax)。

3.治疗前与治疗3个月后，子宫内膜微血管密度则于诊断性刮宫的方式下进行子宫内膜的收集，刮取子宫内膜组织后，采用10%甲醛固定后，制成石蜡切片，镜下观察子宫内膜微血管密度(microvessel density,MVD)。

4.充分消毒后，于肘正中静脉采集患者晨起空腹静脉血4 ml，置于未加抗凝剂的洁净玻璃试管内，静置30 min，3 000 r/min离心10 min(离心半径8 cm)分离血清待检。采用酶联免疫吸附法测定血红蛋白(hemoglobin，Hb)含量、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)和部分凝血酶时间(partial thromboplastin time，APTT)，试剂由美国Thermo Fisher 公司提供，同时整个过程需严格按照说明书中的检测方法进行操作。

结 果

一、两组患者人工流产术后恢复情况比较

屈螺酮炔雌醇片组患者阴道流血时间、月经恢复时间短于对照组，阴道流血量少于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

二、两组患者治疗前后的子宫血流动力学指标比较

治疗前，两组患者PI、RI、PBF、Vmax比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，屈螺酮炔雌醇片组PI、PBF、Vmax高于对照组，RI低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

三、两组患者治疗前后MVD、Hb、PT和APTT比较

治疗前，两组患者后MVD、Hb、PT和APTT比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，屈螺酮炔雌醇片组MVD、Hb、APTT高于对照组，PT低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表1 两组患者人工流产术后恢复情况比较Table 1 Comparison of postoperative recovery of induced abortion in two groups

Note：Compared to the control group,*P<0.05

表2 两组患者治疗前后子宫血流动力学指标比较

Note：Compared to the control group,*P<0.05

表3 两组患者治疗前后MVD、Hb、PT和APTT比较

Note：Compared to the control group,*P<0.05

讨 论

随着医疗技术的不断发展及人们思想的转变，中国女性人工流产术发生率出现增长的趋势，据统计，我国女性人工流产发生率高达29.0%，重复人工流产(流产次数≥2次)发生率高达5.0%[6-7]，成为避孕失败和终止非意愿妊娠的首选补救措施。研究表明[8]，合适的子宫内膜厚度是月经量正常并能成功妊娠的重要条件之一，人工流产术后子宫内膜基底层再生出功能层，形成新的内膜组织，子宫的修复才得以完成，而子宫修复不良会造成引起的月经周期紊乱(月经复潮时间晚、月经不规律等)，严重者不利于受精卵着床导致继发性不孕。文献报道[9]，人工流产术后即使子宫内膜有适宜厚度但内膜血流较差，也同样导致不能受孕，而人工流产术时吸宫等手术操作会对子宫内膜及生殖道造成损伤导致粘膜损伤，如果伤及内膜的基底层及其血管会造成基底层的血供不良，临床表现为月经不规律，经期延长，出血量增多，甚至阴道大量出血，久之可导致患者贫血，严重者甚至可发生失血性休克[10-11]。

目前，临床上对于人工流产术后患者主要采用抗生素，如替硝唑、左氧氟沙星、阿莫西林等进行抗感染治疗，对于子宫内膜修复研究报道较少。屈螺酮炔雌醇是由屈螺酮与炔雌醇组成的复方制剂，其中屈螺酮是一种具有抗盐皮质激素活性的新型合成孕激素，炔雌醇为人工合成的高效雌激素，本研究将其用于人工流产患者，结果显示观察组患者阴道流血时间、月经恢复时间显著短于对照组，阴道流血量显著少于对照组，提示屈螺酮炔雌醇能够快速止血，促进患者康复，与文献报道[12]基本一致。子宫螺旋动脉是子宫动脉的终末支，是营养子宫内膜的主要血管，其正常生成、重建、舒张以及适度的血管通透性与子宫内膜良好的容受性具有相关性，而人工流产过程中伤及子宫螺旋动脉，造成该动脉血运出现异常，引起基底层血供不良，从而抑制内膜腺体增生，不利于子宫内膜的修复[13]。搏动指数和阻力指数可以间接反映卵巢间质的灌注情况，该值越低说明卵巢间质的血流越丰富。血管形成的两种主要方式是血管发生和血管形成，微血管密度能够反映血管发生及子宫内膜生成，子宫内膜组织中 MVD值越高提示新生毛细血管越丰富，新生血管增多可组织修复提供充足的营养[14-15]。本研究中应用屈螺酮炔雌醇的观察组患者搏动指数和阻力指数显著改善，提示屈螺酮炔雌醇可能通过降低动脉血流助力、改善微循环，促进其子宫内膜的修复及子宫内膜腺体增生增厚，减少阴道出血。分析其作用机制，可能与雌激素与孕激素作为雌性动物卵巢主要分泌性激素，子宫内膜细胞增生与凋亡与雌激素、孕激素水平具有相关性，孕激素缺乏，子宫内膜受到单一雌激素的长期刺激，腺体持续增生，并导致子宫内膜组织脆弱，容易产生雌激素撤退性出血或突破性出血，而研究表明[16-17]，屈螺酮接近于内源性雌激素，具有孕激素的生物活性，可对抗雄激素、盐皮质激素生理功能，可促进雌激素作用下持续增生的子宫内膜向分泌期转化，并使子宫内膜的间质细胞转化为蜕膜细胞，从而增强子宫内膜的稳定性，减少出血。应用屈螺酮炔雌醇片可使雌激素和孕激素联合应用达到快速止血的目的，同时可少量补充外源性的雌激素和孕激素成分，还可促进子宫的生长发育[18-19]。此外，研究中还发现应用屈螺酮炔雌醇的观察组患者Hb、凝血指标改善情况均优于对照组，表明屈螺酮与炔雌醇通过不同作用机制，改善了凝血指标，具有良好的止血效果。但本研究仍存在不足，如纳入样本少，且未对药物安全性、长期疗效进行观察，结果还需更多大样本前瞻性研究进一步证实。

综上所述，屈螺酮炔雌醇通过影响人工流产手术患者子宫血流动力学及子宫内膜微血管密度，能够快速止血，促进患者康复。