夏天无肌注辅助治疗带状疱疹后神经痛的疗效观察

兰琪欣，蒋宗滨，张爱民，何睿林，周增华，许圣荣，陈云婷

(广西医科大学第二附属医院，南宁530007)

带状疱疹后神经痛(Postherpetic Neuralgia，PHN)为临床常见的神经病理性疼痛，流行病学提示，PHN人群每年发病率为3.9～42.0/10万[1]，在60岁及以上感染疱疹病毒者发病率尤其高[2]。PHN患者的症状除疼痛顽固外，常伴情感、睡眠及生命质量的损害，且病程长，30%～50%患者的疼痛持续时间超过1年，部分病程可达10年或更长[3]，给家庭和社会带来了沉重的经济负担。目前，临床上常采用药物治疗为主，一线药物包括抗癫痫药物与抗抑郁药物，二线药物主要为阿片类药物，临床上适宜的辅助药物可以减少一、二线药物剂量，提高镇痛效果，降低患者药物不耐受反应发生[4]。传统中药材夏天无来源于罂粟科植物伏生紫堇干燥块茎，具有抗炎镇痛[5]、神经保护[6]等作用，本课题组前期动物实验[7]发现，夏天无注射液可显著降低PHN模型小鼠的机械痛痛阈，且对脊髓神经有较好的保护效应。综上，推测夏天无注射液可能有助于缓解PHN疼痛症状，为此，课题组应用夏天无肌注辅助治疗PHN患者，观察其疗效并探讨其可能的作用机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2018年4月1日～8月31日在广西医科大学第二附属医院住院诊治的PHN患者40例，PHN诊断方法参考文献[4]。纳入标准：①患者年龄40～80岁；②入院时无院外感染细菌、真菌及病毒等传染性疾病；③疼痛区域为胸背部疼痛；④入院时参照数字评分法(Numerical rating scale，NRS)进行评估，患者均为中度以上疼痛患者(NRS>3分)。排除标准：①合并感染有自身免疫低下或缺陷性疾病的患者；②无疱疹型或隐匿型PHN；③疼痛先于出疱疹的患者；④有肝肾功能异常、过敏及其他并发症；⑤既往有急性胰腺炎病史。采用数字表法随机将其分成一般治疗组(General treatment group，G组)和辅助治疗组(Adjuvant treatment group，A组)，每组20例。G组20例患者中，男11例、女9例，年龄(60.5±12.3)岁，入院NRS评分(7.6±1.2)分，病程(16.4±3.7)个月。A组20例患者中，男12例、女8例，年龄(63.7±9.4)岁，入院NRS评分(7.8±0.9)分，病程(17.2±5.1)个月。两组患者的性别、年龄、入院NRS评分及病程等资料具有可比性(P均>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均知情同意。

1.2 基本治疗及夏天无给予方法 本研究患者均按照《带状疱疹后神经痛诊疗中国专家共识》进行治疗。G组治疗方案为：口服抗癫痫、抗抑郁及镇痛药物，抗癫痫药物服用加巴喷丁胶囊(300 mg/粒)，参考药物使用说明书，具体方案为：在给药第1天为每日1次，每次300 mg；第2天为每日2次，每次300 mg，第3天为每日3次，每次300 mg，之后维持此剂量服用；抗抑郁药物服用阿米替林片，25 mg、每日1次，睡前服；镇痛药物服用氨酚羟考酮片(每片含盐酸羟考酮5 mg和对乙酰氨基酚325 mg)，口服1片，每日3次。A组在G组的基础上，给予臀部肌肉注射夏天无注射液2 mL，每日2次(夏天无注射液购自江西天施康中药股份有限公司，国药准字Z36020694)。两组患者均连续治疗2周。

1.3 两组患者不同时间点NRS评分 采用NRS法评估患者疼痛严重程度。疼痛严重程度标准：0分表示无痛，1～3分表示轻度疼痛，4～6分表示中度疼痛，7～9分表示重度疼痛，10分表示剧烈疼痛。在治疗前(T0)、治疗1周(T1)、治疗2周(T2)、治疗结束后2周(T3)等时间点记录患者的NRS评分。

1.4 两组患者不同时间点肝肾功指标及血浆P物质、β-内啡肽检测 在T0、T2和T3时间点，采集患者清晨空腹血液标本，采集完毕后即刻送检验科检测:①肝肾功检测:使用全自动生化分析仪检测患者血清肝功能指标(ALT、AST)、肾功能指标[尿素(URE)、肌酐(CREA)、内生肌酐清除率(Ccr)]。②血浆P物质、β-内啡肽检测:患者血液标本离心后取血浆，使用ELISA试剂盒检测患者血浆P物质、β-内啡肽。

1.5 两组患者不良反应事件观察 T0～T3时间点，观察两组患者的药物过敏、消化道出血、恶心呕吐及行为异常等不良反应。

2 结果

2.1 两组患者不同时间点NRS评分比较 T0、T1、T2、T3时间点，A组患者NRS评分分别为(7.8±0.9)、(2.5±0.5)、(1.7±0.2)、(1.6±0.4)分，G组患者分别为(7.6±1.2)、(3.7±0.4)、(2.8±0.5)、(3.0±0.3)分；两组T1、T2、T3时间点NRS评分与T0时间点相比，P均<0.05，提示两种治疗方式都可减轻患者的疼痛；A组T2、T3时间点NRS评分与G组相比，P均<0.05，提示A组患者的疼痛减轻程度更高。

2.2 两组患者不同时间点肝肾功指标及血浆P物质、β-内啡肽浓度比较 见表1。与T0时间点相比，两组患者在T2、T3时间点的血浆P物质浓度显著性降低、β-内啡肽浓度显著升高(P均<0.05)，血清ALT、AST、URE、CREA、Ccr浓度无显著性差异(P均>0.05)。与G组相比，A组T2、T3时间点的血浆P物质浓度显著性降低、β-内啡肽浓度显著升高(P均<0.05)。详见表1。

表1 两组患者不同时间点肝肾功指标及血浆P物质、β-内啡肽浓度比较

注：与T0时间点相比，＊P<0.05；与G组相比，#P<0.05。

2.3 两组患者不良反应事件比较 截止到T3时间点，两组患者均未观察到药物过敏、消化道出血、恶心呕吐及行为异常等不良反应。

3 讨论

PHN是神经病理性疼痛的一种，与长期潜伏在颅神经、背根神经节等位置的疱疹病毒复制导致脊髓与脊髓上中枢疼痛敏化有关[8]。《带状疱疹后神经痛诊疗中国专家共识》推荐治疗PHN 的一线药物包括钙离子通道调节剂(普瑞巴林、加巴喷丁)、三环类抗抑郁药(阿米替林)，二线药物包括阿片类药物(氨酚羟考酮)。已有临床观察[9]证实，加巴喷丁、阿米替林、氨酚羟考酮3种药物联合治疗PHN并未增加患者不良反应，通过3者协同作用，迅速提高了治疗效果。因此，本研究选择的基本治疗方案是一种成熟的治疗方案，符合医学伦理原则。

中医理论认为，夏天无具有行气活血、通络止痛等功效。基础研究[10，11]证实，夏天无的有效成分主要为原阿片碱及延胡索乙素，原阿片碱具有预防及抑制炎症作用，延胡索乙素具有抑制疼痛信号传导的作用。同时，动物研究[12]提示，夏天无注射液还可上调整合素β1，进而促进坐骨神经损伤后的修复。本课题组前期研究[7]发现，夏天无注射液通过抑制PHN脊髓背角神经元的凋亡，产生了良好的镇痛作用。尽管夏天无在骨关节痛、类风湿关节炎、腰椎间盘突出症、颈椎病等疾病中都有较好疗效，仍缺少夏天无在PHN临床治疗中的应用观察。因此，本研究将夏天无注射液应用于PHN患者的治疗，以观察其疗效及可能的作用机制。

在本研究中，A组在基本治疗方案(加巴喷丁、阿米替林、氨酚羟考酮)基础上，增加臀部肌肉注射夏天无注射液，结果发现该组患者在治疗2周(T2)及出院后2周(T3)时间点的疼痛控制效果更佳，提示夏天无注射液在进一步改善神经病理性疼痛方面是有效的。本研究还发现，夏天无注射液的使用并未增加患者的肝肾功能负担，且均未出现药物过敏、消化道出血、恶心呕吐及行为异常等不良反应。我们认为，这可能与本研究已排除有过敏史患者有关，推测夏天无注射液在过敏体质患者中可能有更高的过敏反应风险。

β-内啡肽主要来源于下丘脑-垂体轴，是体内主要的内源性阿片样物质之一，其核心功能是参与内源性镇痛。在急性疼痛初期，体内释放的β-内啡肽可产生18～33倍的吗啡镇痛效力。进入慢性疼痛后，脑脊液中β-内啡肽浓度下降，可能与中枢神经系统合成内源性阿片样物质的功能缺陷有关[13]。李久宏等[14]研究发现，PHN患者的β-内啡肽浓度较正常人浓度低，这也证实了慢性疼痛患者存在内源性阿片样物质合成障碍。与β-内啡肽相反，血浆中的P物质作为一种重要的疼痛传递信号物质参与疼痛维持，使用药物调控降低其浓度可改善慢性疼痛程度。在本研究中，与G组相比，A组患者在治疗2周(T2)及出院2周后(T3)β-内啡肽浓度显著升高，血浆P物质浓度显著降低，我们推测夏天无注射液进一步激活了内源性β-内啡肽的合成与释放，抑制了血浆P物质的信息传递。

综上所述，夏天无肌注在辅助治疗PHN时可有效减轻患者疼痛，不增加肝肾功负担与不良反应，其机制可能与夏天无注射液促进了β-内啡肽的释放、抑制血浆P物质释放有关。但本试验夏天无注射液仅设立一个剂量组，只能初步观察其是否可对PHN患者产生协同镇痛作用，尚未探讨其在辅助治疗PHN中可能的量效关系。因此，探讨夏天无注射液辅助治疗PHN的最佳剂量及其协同镇痛的可能机制，有待于进一步研究。