中 医 治 疗 黄 斑 水 肿 的 用 药 规 律

梁嘉慧 陈一兵 翟 楠 张 月 曾东兴 胡 珊

(广州中医药大学附属中山市中医院1 医学系，2 眼科，广东省中山市 528400，电子邮箱：360643621@qq.com)

黄斑水肿并不是一种独立的疾病，而是多种眼科疾病都可出现的眼底表现，多见于视网膜静脉阻塞、糖尿病性视网膜病变、慢性葡萄膜炎、眼外伤及眼内手术后等[1]。本病发病机制较为复杂，目前多认为与血-视网膜屏障功能损害、玻璃体-黄斑界面的牵引及内界膜的作用有关[2]。西医治疗黄斑水肿的方法主要有应用非甾体类消炎药、抗新生血管生成药物、类固醇皮质激素等及激光治疗、药物与激光联合治疗、手术治疗等[3-7]，但这些治疗方法都无法完全兼顾安全性、经济性、临床疗效等方面。近年来中医药治疗黄斑水肿优势凸显，为总结其相关组方用药规律，进一步指导临床治疗及相关基础研究，本研究通过收集筛选相关文献，建立方剂数据库，应用中医传承辅助系统软件分析中医药治疗黄斑水肿的用药规律。

1 资料与方法

1.1 资料来源 计算机检索中国期刊全文数据库、万方数据中国学术期刊数据库，以“黄斑水肿”作为主题词，匹配项选择“模糊”，排序方法选“时间”，检索时间限制为1998年1月1日至2018年11月1日。纳入标准：选择中医或中西医结合治疗黄斑水肿有效且方剂有明确药物组成的文献。排除标准：(1)方剂组方记录不完整的文献；(2)重复文献；(3)综述类、动物实验类、理论探讨类文献；(4)治疗方法为穴位贴敷、针灸或中药外治法等中医治疗的文献。检索到相关文献共16 058篇，包含72首方剂，共120味药。

1.2 中药名称的规范 以第9版《中药学》[8]中的中药名称做参考，对纳入文献中的中药名称进行统一规范。如将生黄芪、炙黄芪等统一录入为黄芪，姜半夏、法半夏等统一录入为半夏，枸杞录入为枸杞子等。

1.3 数据录入及分析 进入中医传承辅助系统(V2.5版本)，点击平台管理模块中的“方剂管理”，将整理好的72首方剂逐一录入系统，采取1人录入1人核对的方式，建立黄斑水肿方剂数据库。随后进入系统数据分析模块中的“方剂分析”，进行用药频次分析、组方规律分析以及新方分析。采用基于无监督的熵层次聚类进行新处方分析[9]：通过对所纳入方剂数量及不同参数进行预读判断，选择相关度为8，惩罚度为3，分析药物核心组合；在得到的药物核心组合的基础上，运用无监督的熵层次聚类算法，得出核心组合新处方。

2结果

2.1 药物性味和归经 (1)药性：温性药的使用频次最多，共270次(36.68%)，其次是寒性药、平性药，分别为221次(30.03%)、198次(26.90%)，凉性药和热性药的使用频次较少，分别为42次(5.71%)、5次(0.68%)。(2)药味：甘味药的使用频次最多，共500次(47.26%)，其次为苦味药，共269次(25.43%)，辛味药共225次(21.27%)，咸味药共29次(2.74%)，酸味药共28次(2.65%)，涩味药共7次(0.65%)。(3)归经：频次最高的前3种归经分别是肝经、脾经、心经，见图1。

图1 72首方剂所属归经的分布情况

2.2 120味药的使用频次 使用频次≥10次的药物共有25味药，其中茯苓的使用频次最高，其次是黄芪、泽泻，见表1。

表1 治疗黄斑水肿处方中使用频次≥10次的药物(次)

2.3 基于关联规则的药物组方规律

2.3.1 用药模式：将支持度个数设为22，置信度设为0.8，分析得出13组药物组合，包含核心中药7味，见表2。

表2 治疗黄斑水肿处方的药物组合(次)

2.3.2 基于药物组合的关联规则：在上述药物组合的基础上进行关联规则分析，设置支持度个数≥22，置信度≥0.8，得出6组关联药物，见表3和图2。

表3 治疗黄斑水肿处方的用药规则

图2 基于药物组合的关联规则网络图

2.4 新处方分析 72首方剂120味药演化得出8组常用药物核心组合，见表4及图3。在以上药物核心组合的基础上，可得出4首核心组合新处方，见表5和图4。

表4 用于新方聚类的核心组合

图3 用于新方聚类的核心组合网络图

表5 基于熵聚类的新方剂

图4 新方剂的网络图

3 讨 论

黄斑水肿这一病名并没有明确出现在古代文献中。《证治准绳七窍门》有“目内外别无证候,但自视昏渺,蒙昧不清”“谓视直如曲,弓弦界尺之类,视之皆如钩”等描述，《审视瑶函》有“视大为小”的记载，这些证候与现代医学的黄斑水肿症状相类似，故黄斑水肿属于祖国医学的“视瞻昏渺”“视直如曲”“络损暴盲”“消渴目病”等范畴。《素问·阴阳应象大论》曰“中央生湿，湿生土，土生甘，甘生脾，脾生肉，肉生肺，脾主口。其在天为湿，在地为土，在体为肉，在脏为脾，在色为黄”。中医眼科名家陈达夫根据《素问·金匮真言论》中的“中央黄色,入通于脾”理论，再结合黄斑的解剖位置及色泽形态特征，提出黄斑属足太阴脾经[10]。《素问至真要大论》曰“诸湿肿满，皆属于脾”。所谓脾为生痰之源，肺为贮痰之器，脾主运化水湿，脾气亏虚，或脾阳不振，脾胃对水液吸收和运化的功能失常，水湿痰饮不化，上泛于目，则发为水肿。《审视瑶函·目为至宝论》曰“肾之精腾，结而为水轮”。在五轮学说中，水轮对应瞳神，包含了瞳孔及眼内组织结构，是产生视觉的重要部位；且肾主水，对体内水液代谢及分布起着重要作用，肾阳不足，或肾气亏虚，开阖气化的功能失常，水液代谢失调，则易水湿内停。《灵枢经·五阅五使》提及“目者，肝之官也”，《素问·金匮真言论》曰“东方青色，入通于肝，开窍于目，藏精于肝”，《灵枢经·脉度》曰“肝气通于目，肝和则目能辨五色矣”。肝开窍于目，目为肝之外候，肝脉连于目系，气血津液上输于目；肝主藏血，濡养目窍，且肝主疏泄，调畅气机，若疏泄失常，气机受阻，影响津液的运行和代谢，或木不疏土，脾胃运化失调，均可导致水湿痰饮之留聚。《诸病源候论》谓“经络痞涩，水气停滞，则发为肿”，《血证论》曰“瘀血化水，亦发为肿，是血病而兼水也”“血瘀积久，亦能化为痰水”，《金匮要略·水气病脉证并治》曰“血不利则为水”。这说明经络滞涩不通，瘀血内阻，气机不畅，水液的运行和代谢失调，水道不通，可致水湿留滞；同时，心主血脉，主行血，对血液的运行有着重要作用，心气虚或心阳不振，无力推动血之正常运行，血行不畅而成瘀。可见，黄斑水肿与肝、脾、心、肾的功能失调密切相关，水湿痰饮、瘀血是关键的致病因素，因此黄斑水肿主要从脾、从瘀、从水论治。

本研究结果显示，在120味中医治疗黄斑水肿药物中，温性药、寒性药、平性药的使用频次最高。《金匮要略·痰饮咳嗽病脉证并治》云“病痰饮者，当以温药和之”，《素问阴阳应象大论》曰“寒胜则浮，热胜则肿”，寒湿内胜，脾肾阳虚，温化功能失调，水湿泛溢，又或者阳气内郁，热邪壅阻，血脉热郁而肿，温性药能温化寒饮水湿，寒性药清泻热邪而消肿，而渗湿利水药则多性平。药味分析结果显示，排名前3位药物依次为甘味药、苦味药、辛味药，甘味主入脾，有补益、和缓之效，苦味可泄、可燥，而辛味能散、能行而具有发散、行气、行血等效。而处方药物主要归肝经、脾经、心经、肾经，与黄斑水肿病机的脏腑联系相一致。

中医传承辅助系统作为专门针对中医药数据分析的集成软件，可科学地研究分析中药处方的配伍规律，因此，本研究采用此软件对中药治疗黄斑水肿的用药规律进行挖掘分析。对120味药进行使用频次统计，排前3位的药物依次是茯苓、黄芪、泽泻。其中，茯苓淡渗甘补，药性和缓，可利水而不伤正，用于治疗寒热虚实各类水肿，是利水渗湿消肿之要药。研究表明，茯苓渗湿利水的功效可能与其能增加细胞内钾离子含量、改变细胞内渗透压有关[11]。而黄芪味甘微温，归脾、肺经，补益脾肺之气同时又善升举阳气，可补气健脾运化水液，升阳温化以消肿。泽泻甘淡性寒，长于淡渗利水，常用治水湿内停之水肿、痰饮等证。药理研究表明泽泻所含有的泽泻醇A、24 乙酸酯和泽泻醇B具有利尿渗湿的作用[12]。由此可见，治疗黄斑水肿的方剂主要使用利水渗湿药、活血化瘀药及补虚药，这与黄斑水肿脾虚湿胜、瘀水互结的病因病机相契合。

我们基于药物关联规则进行组方规律分析，得到13组常用药物组合，其中大多为利水渗湿药、补气药、活血化瘀药相互组合，这与黄斑水肿虚、水、瘀的病因病机有关。

通过聚类分析发现的核心药对共有8组，在此基础上提取出4首新方：(1)猪苓-枸杞子-泽泻-车前子-泽兰，可利水渗湿、益精明目。(2)车前子-桃仁-丹参-茺蔚子，有活血利水、清肝明目之效。(3)红花-山药-葛根-桃仁-川芎-当归-赤芍，类似于通窍活血汤。其原方有活血化瘀，通窍活络之，方中红花可活血通络、祛瘀止痛。而桃仁苦泄破瘀，长于疏导血分之壅滞；川芎辛散温通，功专活血行气，可“上行头目”，为“血中之气药”；赤芍归肝经，善走血分，既清热凉血又活血散瘀；新方在以上四味药的基础上加上葛根、山药二味。其中葛根味甘辛凉，其性轻扬升散，可助桃仁、红花、川芎、赤芍辛散通行之效，葛根清热生津同时又可鼓舞升腾脾胃之清阳；而山药性味甘平，归脾、肺、肾经，能补脾益肺、固肾涩精，既能益气，又可滋阴，兼能固涩，在补益脾肺肾三脏、调节脏腑亏虚水液代谢失常的同时，又能滋阴固涩防止活血祛瘀药辛散太过而伤津耗气。《医林改错》曰“瘀血在上焦，或发脱不生，或背膊胸膈顽硬刺痛，目不了了，通窍活血汤治之”。瘀血阻滞上焦，气机郁而不畅，精血不能上行濡养经络，津液代谢失调，目窍失养，水湿泛溢，故“目不了了”、视物不清。该新方可活血行气活血祛瘀，同时又益气升阳而温化水湿痰饮，散中有收，补虚泻实，攻补兼施，达到祛瘀化饮消肿的功效。(4)泽兰-柴胡-黄芪-车前子-益母草-牛膝，其中泽兰主入肝经血分，善活血化瘀而通经消肿，益母草苦泄辛行入血分，善行血调经、利水消肿，牛膝既活血化瘀，又补益肝肾，兼可利水通淋；柴胡、黄芪二味可疏肝行滞、升阳益气、健脾利水，全方有活血利水，益气升阳之效。该新方以活血利水为主，辅以明目、益气、升阳、疏肝等法，补虚泻实，攻补兼施，随证治之，与现代中医治疗黄斑水肿中从痰瘀论治、水血同治的方法不谋而合[13-14]。

临床上多用甘温之药治疗黄斑水肿，以茯苓、黄芪、泽泻、白术等药为主，活血利水是主要的治疗原则，同时可辅以明目、益气、升阳、疏肝等法，补虚泻实，攻补兼施，随证治之。通过分析挖掘治疗黄斑水肿的方剂可为临床治疗提供一定依据及指导，但因录入的数据有限，加之研究不够深入，未从证型、药物用量等方面进行分析归类，故本文中新方的临床应用价值，还需进一步临床研究验证。