症状性华氏巨球蛋白血症患者的临床特征及预后影响因素分析

李延娟，张 澍，桑丽娜，汤 平，陈 黎，陈丹丹，孙 玲

郑州大学第一附属医院血液科 郑州 450052

华氏巨球蛋白血症(Waldenström′s macroglobulinemia，WM)是以淋巴浆细胞浸润骨髓同时伴血清单克隆性免疫球蛋白IgM增高为特点的惰性成熟B细胞淋巴瘤[1]。该病是一种相对少见的淋巴瘤，占血液系统恶性肿瘤的1%～2%，临床上易误诊[2]。无症状WM患者不需治疗，当出现高黏滞血症、神经病变、冷凝集病、症状性器官肿大、淀粉样变性、冷球蛋白血症、与疾病相关的血细胞减少及淋巴结增大等症状时应进行治疗。现对我院确诊的60例症状性WM进行回顾性分析，以期为症状性WM的诊治提供理论依据。

1 对象与方法

1.1研究对象收集2012年2月至2018年7月于郑州大学第一附属医院确诊的60例症状性WM患者的资料，患者均符合文献[3-4]的诊断标准。其中18例行MYD88基因检测。60例中男43例，女17例，年龄41～78岁，中位年龄为60.5岁。

1.2观察指标记录患者临床症状、体征及实验室检查结果等。

1.3危险分层及并发症诊断标准根据WM的国际预后评分系统(WPSS)进行危险分层[5]。危险因素包括年龄>65岁、血红蛋白≤115 g/L(贫血)、血小板≤100×109个/L(血小板减少)、β2微球蛋白>3 mg/L、IgM>70 g/L。低危：0或1个危险因素且年龄≤65岁；中危：2个危险因素或者年龄>65岁；高危：危险因素多于2个。并发症诊断标准[6-7]： 继发性IgM相关性周围神经病(IgM-PN)表现为典型的四肢感觉异常、站立不稳，排除其他原因导致的周围神经病； 继发性淀粉样变性为活检组织刚果红染色示苹果绿双折光/刚果红染色阳性。

1.4MYD88及CXCR4基因检测共收集18例WM患者的骨髓标本，送天津协和华美医学诊断技术有限公司，经CD19单抗磁珠分选后提取总DNA，采用实时定量PCR检测MYD88基因；其中2例行CXCR4基因检测。

1.5治疗治疗方案分为两类。新药方案：将包括利妥昔单抗、硼替佐米、沙利度胺、来那度胺的治疗方案定义为新药方案；将氟达拉滨、长春新碱、苯丁酸氮芥、环磷酰胺为主的治疗方案定义为传统方案。

1.6随访方式根据患者病房及门诊就诊记录进行随访，随访不全者通过电话随访。随访截至2018年10月。

1.7统计学处理采用SPSS 21.0处理数据。根据淋巴细胞绝对值、血浆白蛋白(albumin,ALB)、血清乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)水平和IgM、IgA、IgG及危险分层、化疗方案的不同，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，并行log-rank检验，将单因素分析有意义的因素纳入Cox回归模型，分析WM的预后影响因素。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1患者临床资料见表1。临床表现：患者起病时表现为包括乏力、头晕等贫血相关症状者33(55.0%)例，头痛、视物模糊、共济失调等高黏滞症状者23(38.3%)例，发热、体重减轻、盗汗等症状者14(23.3%)例，有鼻衄、牙龈出血等出血倾向者5例。

表1 WM患者的临床资料(n=60)

*:数据为中位数(P25，P75)；sCr：肌酐；白细胞减少:<4×109个/L；淋巴细胞绝对值增高:>3.2×109个/L

2.2危险分层根据WPSS危险分层，低危组10(16.7%)例，中危组24(40.0%)例，高危组26(43.3%)例。

2.3骨髓涂片、免疫表型及骨髓活检60例患者均行骨髓涂片，均可见淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞或异型淋巴细胞增生。55例行骨髓免疫表型检测，其中CD19+、CD20+、CD10-、CD5-、CD79+、FMC7+、CD23-者50(90.9%)例，CD22+者30(54.5%)例，CD23+者5例，CD10+者3例，CD5+者2例。42例行骨髓活检，其中13(31.0%)例合并骨髓纤维化。

2.4MYD88及CXCR4基因突变检测18例行MYD88基因检测，共有14(77.8%)例L265P阳性；其中2例行CXCR4基因检测，均为阴性。

2.5治疗60例患者确诊时均符合治疗指征，7例因经济或其他原因拒绝治疗，共有53例接受治疗。53例中19例接受过至少一种新药方案的治疗(其中13例患者接受过含利妥昔单抗方案治疗，7例接受过含硼替佐米方案治疗，5例接受过含沙利度胺或来那度胺方案治疗)，34例接受以传统方案为主的治疗。

2.6预后影响因素分析单因素分析结果(表2)示，ALB、LDH、IgA定量、IgM定量、化疗方案与生存时间有关。将以上因素纳入Cox回归模型(变量赋值：IgA<0.7 g/L=1,≥0.7 g/L=2;LDH<225 U/L=1,≥225 U/L=2;IgM<70 g/L=1,≥70 g/L=2;ALB<30 g/L=1,≥30 g/L=2；新药方案=1，传统方案=2)，结果见表3，由表3可知，ALB是影响WM患者生存时间的独立危险因素。

表2 影响症状性WM患者预后的单因素分析

表3 影响症状性WM患者预后的多因素分析

2.7患者生存情况截至末次随访时间，60例患者均获随访，中位随访时间为17(1～81)个月。60例患者中47(78.3%)例存活，13(21.7%)例死亡，其中5例死于肺部感染，2例死于感染性休克，1例死于心衰，5例死因不详。

3 讨论

根据WHO淋巴瘤分类显示，WM为能够分泌单克隆IgM的淋巴浆细胞淋巴瘤。国外文献[2，5,8-9]报道，该病男女患病比例约为2∶1，中位年龄为63～73岁。本组病例男女比例为2.53∶1，年龄41～78岁，中位年龄为60.5岁，与国外研究报道相比，本研究人群年龄较小，男女比例与国外报道一致，与国内研究[7,10]相近。本组患者血细胞减少及器官肿大发生率较国外报道[2,5]高，考虑可能与均为住院患者，肿瘤负荷较高有关。本组病例中常见的免疫表型为CD19+、CD20+、CD10-、CD5-、CD79+、FMC7+、CD23-，部分患者表达CD23+、CD5+、CD10+，与文献[8]报道一致，提示肿瘤IgM细胞为异常克隆成熟B淋巴细胞。

MYD88L265P基因在WM患者中的发生率高达90%以上，是WM诊断及鉴别诊断的重要标志[11]。本组病例中18例患者检测了MYD88L265P基因，14(77.8%)例阳性，较报道比例稍低。另有研究[7,12]表明CXCR4基因与MYD88基因共同影响WM患者临床表现和总体生存率，但因实验条件限制，本组患者仅2例行CXCR4基因检测，且均为阳性。

WM患者预后受多因素影响。单因素分析显示，血浆ALB、LDH和IgA、IgM水平以及治疗方案的选择与预后有关，而危险分层与患者生存时间无关，考虑可能与该病发病率较低，本组患者样本量较小有关。国外研究[13]结果显示，较低的ALB水平为影响WM患者预后的独立危险因素，ALB水平越低，疾病进展风险越高，生存时间更短。本研究Cox回归结果显示血浆ALB水平为影响WM患者生存时间的独立危险因素，与上述研究一致。

根据文献[14-16]报道，联合利妥昔单抗的化疗方案的总反应率在80%～95%，明显改善了WM患者的存活率；BDR方案(硼替佐米、地塞米松及利妥昔单抗在初治WM患者中的总反应率可达96%。另有研究[2，17]显示，利妥昔单抗联合沙利度胺的化疗方案总反应率能达到72%，而利妥昔单抗联合来那度胺的反应率能达到50%。本研究显示接受新药方案的WM患者生存时间较接受传统方案治疗的WM患者长，与上述报道一致。

综上所述，症状性WM的主要临床表现为贫血相关症状，常见体征为淋巴结肿大，IgMκ型多见。MYD88基因突变率较高。血浆ALB水平为影响其预后的独立危险因素。