孕晚期合并血小板减少患者凝血指标的临床研究

沈 鑫，马 婷，李 虹，杨江存

(1.陕西省人民医院妇产病院；2.输血科，陕西 西安 710068)

妊娠期血小板减少是除贫血外最常见的妊娠期血液系统疾病，在孕妇中的发生率为7%～12%。妊娠合并血小板减少的病因复杂，既包括妊娠后血容量增大造成的假性血小板减少，又包括产科常见疾病合并症和并发症[妊娠相关性血小板减少症(gestational thrombocytopenia，GT)、妊娠高血压子痫前期、HELLP综合征]，还包括内科常见疾病合并症和并发症[特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)、再生障碍性贫血、系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征、血栓性血小板减少性紫癜、肝脏损伤、药物所致等]。妊娠合并血小板减少患者有孕产妇出血(血尿、胃肠出血、脑出血、产时产后出血)，甚至胎死宫内、新生儿并发症发生的可能[1]。目前临床指南推荐预防自发性出血的血小板<50×109/L，有出血倾向可考虑剖宫产，术前评估血小板功能决定是否输注血小板；血小板>80×109/L，无先天性及获得性凝血障碍，且血小板功能正常者可采用椎管内麻醉[2-3]，这些均涉及凝血指标的评估。然而临床上对妊娠合并血小板减少患者往往过于关注血小板计数(PLT)，而忽视了血小板功能。本文旨在探讨孕晚期妊娠合并血小板减少患者的凝血特点，观察不同血小板水平产妇的出血量，为临床评估决定处理对策提供参考。

1资料与方法

1.1研究对象

收集在陕西省人民医院产科建档且定期产检，检查结果2次及以上PLT<150×109/L，并于2017年9月至2018年4月间分娩的单胎孕晚期(孕≥28周)妊娠合并血小板减少患者123例。参考Wiliiams妇产科学及美国妇产科医师协会(American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)标准[1-2]，按住院分娩前PLT水平将患者分为轻度组(100×109/L～ <150×109/L)38例、中度组(50×109/L～ <100×109/L)60例、重度组(<50×109/L)25例；收集同年龄、孕期、孕前身体质量指数(BMI)相近，除各种产科及内、外科合并症，血小板正常(150×109/L～ <450×109/L)的孕产妇56例为对照组。各组间年龄、孕期、BMI差异均无统计学意义(均P>0.05)。所有研究对象知情同意后，均自愿参与本研究。

1.2研究方法

1.2.1标本采集

所有研究对象均为住院分娩患者。空腹取肘正中静脉血三管，每管2mL，一管置于含EDTA-K2的抗凝管中，轻轻颠倒混匀并及时送检进行全血细胞分析；另外两管置于枸橼酸钠抗凝管中，轻轻颠倒混匀并及时进行血凝及血栓弹力图(TEG)检测。

1.2.2仪器和检测指标

应用日本Sysmex XT-1800i全血细胞分析仪进行PLT、血小板压积(PCT)、平均血小板体积(MPV)、血小板分布宽度(PDW)的检测。应用法国Stago公司STA-R全自动血凝仪进行血浆凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(Fig)的检测。应用美国Haemoscope血栓弹力图分析仪进行反应时间(reaction times，R)，凝血时间(K times，K)，最大曲线弧度切线和水平线夹脚(Angle)，最大振幅(maximum amplitude，MA)，凝血综合指数(coagulation index，CI)的检测。

1.2.3观测指标

记录研究对象住院分娩前是否输血(全血、血小板)、分娩方式[顺产、剖宫产。记录剖宫产原因，标记为其它产科指征原因的剖宫产(包括疤痕子宫、前置胎盘、头盆不称、臀位、社会心理因素等)和血小板减少因素造成的剖宫产]。称重与观测法结合记录出血量(产时及分娩后24小时期间)及母婴情况等。

1.3统计学方法

2结果

2.1不同血小板水平凝血指标情况

在血常规四项指标中，四组的PLT和PCT比较差异均有统计学意义(均P<0.05)；在凝血四项指标中，四组的Fig比较差异有统计学意义(P<0.05)；在TEG五项指标中，K、Angle、MA和CI比较差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表1。

进一步两两比较：在全血细胞的PLT、PCT检测中，轻度、中度、重度组与正常组比较差异均有统计学意义(全血PLT不同组别与正常组比较分别为t轻-正=-203.040、t中-正=-156.537、t重-正=-108.404，均P<0.05；全血PCT不同组别与正常组比较分别为t轻-正=-0.219、t中-正=-0.176、t重-正=-0.121，均P<0.05)；轻度组与中度、重度组比较差异均有统计学意义(全血PLT比较t轻-中=-46.504、t轻-重=-94.637，均P<0.05；全血PCT比较t轻-中=-0.043、t轻-重=-0.098，均P<0.05)；中度组与重度组比较差异均有统计学意义(全血PLT比较t中-重=-48.133；全血PCT比较t中-重=-0.055，均P<0.05)。随着PLT降低，PCT显著降低。

在凝血Fig检测中，轻度、中度、重度组与正常组比较差异均无统计学意义(t轻-正=-0.438、t中-正=0.492、t重-正=0.232，P轻-正=0.142、P中-正=0.062、P重-正=0.499)；轻度组与中度组比较差异有统计学意义(t轻-中=-0.930，P轻-中=0.002)；中度组与重度组比较差异有统计学意义(t中-重=0.260，P中-重=0.045)；轻度组与重度组比较差异无统计学差异(t轻-重=-0.670，P轻-重=0.070)。

在TEG的K、Angle、MA和CI检测中，轻度、中度、重度组与正常组比较差异均有统计学意义(K值：t轻-正=1.322，t中-正=0.234，t重-正=-0.068；Angle值：t轻-正=-8.497，t中-正=-0.818，t重-正=0.524；MA值：t轻-正=-18.225，t中-正=-3.764，t重-正=-0.174；CI值：t轻-正=-3.449，t中-正=-0.448，t重-正=0.522，均P<0.05)；轻度组与中度、重度组比较差异均有统计学意义(K值：t轻-中=1.088，t轻-重=1.389；Angle值：t轻-中=-7.679，t轻-重=-9.021；MA值：t轻-中=-14.460，t轻-重=-18.050；CI值：t轻-中=-3.011，t轻-重=-3.971，均P<0.05)；正常组与重度组比较差异均有统计学意义(K值：t中-重=0.302；Angle值：t中-重=-1.342；MA值：t中-重=-3.590；CI值：t中-重=-3.499，均P<0.05)。K随血小板水平降低而升高，Angel、MA、CI均随血小板水平降低而降低。

表1 各组不同血小板水平凝血指标比较结果

注：a与正常组相比P<0.05；b与重度组相比P<0.05。

2.2不同血小板水平围产期处理及出血量情况

随着PLT水平减少的加重，患者选择剖宫产的例数逐渐增加；轻度组中有1例因巨大儿发生阴道壁裂伤出血量较多，重度组中有1例因胎盘植入出血较多，排除这2例大出血的偏态分布数据后，各组间出血量比较差异无统计学意义(F=0.972，P=0.408)，见表2。

表2 四组的分娩方式及出血量的比较结果

3讨论

3.1孕晚期妊娠合并血小板减少患者凝血指标的特点

孕晚期妇女血液处于高凝状态，且高凝状态从妊娠3个月开始持续至分娩后24小时[4]。正常妊娠妇女在高凝状态下可达到凝血、抗凝及纤溶系统的平衡。然而妊娠合并血小板减少患者，由于参与凝血和止血、修补破损血管的重要原料血小板绝对和相对缺乏，因此有必要掌握和了解此类患者的凝血状态。

临床评价凝血状况的常见指标有全血细胞检测、凝血四项检测和TEG检测。本研究分别观测了不同血小板水平各组的凝血指标，结果显示：全血细胞检测能揭示PLT水平，PCT可作为PLT的辅助参考指标，其值随PLT降低而降低(P<0.05)；传统凝血四项检测指标不能很好地揭示不同血小板水平凝血状态的差异，仅Fig在各组间有差异(P<0.05)，两两比较提示轻度组与中度组比较差异有统计学意义，中度组与重度组比较差异有统计学意义(P轻-中=0.002，P中-重=0.045)，而轻度组与重度组比较差异无统计学意义(P轻-重=0.070)。重度组Fig水平显著低于中度组，说明常规凝血四项监测指标在各组间区分度不好，妊娠合并血小板减少性紫癜患者随着血小板值的降低出现代偿性升高，继而重度组有失代偿性的降低，说明重度组Fig被广泛调动，参与凝血过程。

TEG检测五项指标中，K、Angle、MA和CI这四项指标均在不同PLT组间差异明显(均P<0.05)，且两两比较显示轻度组与其它各组、重度组与其它各组均有显著性差异，说明TEG凝血检测指标临床实用性强，对危重且风险高的重度妊娠合并血小板减少的患者有很好地区分度，指导性强。

TEG是近年来测定凝血功能的新手段，其通过血凝块形成的速度、强度等各个参数来动态评估血液凝固和纤溶过程。K值是形成稳定血块的时间，反映纤维蛋白的功能。Angle值是形成血块的速度，反映凝血酶和Fig的水平。MA是最大振幅，能直观地评估血凝块最大强度与血凝块产生的稳定性状态，可反馈血小板在整个凝血过程中起到的效能。CI反映整体的凝血状态[5-6]。本研究结果显示，TEG中R值反映凝血因子水平，因此与血小板水平间关系不大(P=0.386)；而K、Angle值受内源性凝血因子活性、纤维蛋白和血小板的影响，其中以反映Fig功能为主，进一步验证了Fig在不同血小板水平患者间有显著性差异，这和凝血四项中揭示仅Fig在不同PLT水平组间差异显著的结论一致。CI作为综合指标，也能反应血小板功能和整体凝血状态。MA主要由血小板的质、量及Fig等因素共同决定，其中PLT的聚集粘附止血功能起主要作用。因此临床中可应用TEG评价妊娠合并血小板减少患者的凝血状况。K值随血小板水平降低而升高，Angle、MA、CI值均随血小板水平降低而降低。特别是重度组的MA、CI下降较显著。K值、Angle值、MA和CI值正常组、轻度、中度组与重度组比较差异均有统计学意义。

3.2妊娠合并血小板减少患者凝血指标检测与出血量的关系

妊娠合并血小板减少病因复杂，既可能是由妊娠生理性原因引起，又可能是由内科合并症和产科并发症引起。临床工作中往往遵照输血指南建议[2，7]对PLT<50×109/L者于分娩前常规输注血小板，预防产时和产后出血。但实际发现大多未输注的重型血小板减少患者无出血和新生儿血小板减少。本研究发现最能评价血小板功能的指标MA值在重度组仍为(49.47±12.10)mm，有研究显示正常孕产妇参考数据为45.25～79.60[8-9]，提示重度患者中有一部分是可以严密观测，避免盲目输血小板。TEG中MA是国际公认评价血小板功能的指标。有研究表明MA值与术后出血有良好的相关性(r=-0.6，P=0.0018)[6]。导致产时、产后出血的原因较多，常见的有宫缩乏力、胎盘因素、产道损伤等，而凝血障碍仅仅是其中的一部分。本研究未进一步分层分析各凝血指标与出血量的相关性，仅从临床常规评价的PLT水平上分析了其与出血量的关系。研究发现PLT水平与出血量无关联(P=0.408)，与Haas等[10]和Howard等[11]的研究一致。

3.3妊娠合并血小板减少患者妊娠及分娩期的管理

妊娠合并血小板减少的原因可分为妊娠特异性和妊娠非特异性两大类，其中妊娠特异性中常见为妊娠相关性血小板减少症，妊娠期高血压疾病先兆子痫及HELLP综合征；妊娠非特异性主要为妊娠合并免疫性血小板减少性紫癜。对上述常见的妊娠合并血小板减少患者应进行妊娠和分娩期管理：①妊娠相关性血小板减少症最常见，占65%～80%[12]。管理方式：无产科指征不需要提前终止妊娠，如合并有其它并发症则按并发症处理，对于GT患者，即使合并重度血小板减少，也需评价凝血功能，正常者可不处理。②妊娠期高血压疾病先兆子痫及HELLP综合征占5%～21%，除非发生弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation；DIC)，大出血不常见，但有报道显示1.8%会发生新生儿血小板减少，并且与早产、低体重儿等密切相关[13]。管理方式：主要对原发病进行处理，发生HELLP综合征时控制病情，应用地塞米松10mg每12小时静滴直到产后继续应用3次，当血小板>40×109/L不易出血时可关注凝血情况，血小板<20×109/L或有出血时，应输注血小板、新鲜冻干血浆，必要时进行血浆置换，但预防性输注血小板并不能预防产后出血的发生。有指南建议对此类患者应从34周起每周监测PLT和凝血功能，直至产后1～3个月[2]。③ITP占3%～4%[1]。管理方式：一般不必终止妊娠，只有重度血小板减少未缓解，且妊娠12周前需用肾上腺皮质激素者，当血小板<50×109/L，有出血倾向者可用泼尼松40～60mg/d，待病情缓解后逐渐减量至10～20mg/d维持。大剂量丙种球蛋白400mg·kg-1·d-1静点，5～7日为一疗程；有严重出血，当血小板<10×109/L或分娩时，可输注血小板，但需密切关注新生儿凝血情况。有文献报道1/4的新生儿因母体抗血小板抗体经胎盘引起血小板减少症，不到1%的患者会出现严重出血并发症[14]。

综上所述，妊娠合并血小板减少患者不仅需要评价血小板数量，更要评价血小板功能，TEG能按临床指南要求较好地反馈凝血情况。治疗方法需结合产科原发病、血小板减少原因、凝血状态进行综合评估。